[发明专利]普拉格雷的可药用酸加成盐化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于制药技术领域，具体涉及一种普拉格雷的可药用酸加成盐化合物及其制备方法。

背景技术

普拉格雷(Prasugrel)是一种取代氢化吡啶类化合物，化学名称为2-[2-(乙酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮，其结构式如下图，是新一代强效新一代血小板P2Y12受体阻断剂，应用于稳定性心绞痛和急性冠状动脉综合征介入手术，能显著减少缺血事件的发生率。通过将普拉格雷游离碱制成盐可以改善其水溶性和生物利用度，因此在药学研究上尤为重要。

专利200810014873.2公开了普拉格雷的有机酸或无机酸盐的制备方法，有机酸是甲磺酸、富马酸、醋酸、草酸、丁二酸、酒石酸、水杨酸或乙酰水杨酸，无机酸是氢溴酸、氢碘酸、硫酸或磷酸。

美国专利6693115B2公开了普拉格雷的盐酸盐和马来酸盐的制备方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种普拉格雷的可药用酸加成盐化合物及其制备方法，来弥补现有技术的不足。

本发明一种普拉格雷的可药用酸加成盐化合物，其特征在于具有以下的结构：

其中n＝1，2或3，A是酸，优选为硝酸。

本发明中该化合物包括其半水合物，一水合物，一倍半水合物，二水合物，二倍半水合物，三水合物，三倍半水合物，四倍水合物，四倍半水合物，五水合物，五倍半水合物，六水合物，六倍半水合物，七水合物，七倍半水合物，八水合物，八倍半水合物，九水合物，九倍半水合物或十水合物。

本发明的普拉格雷的可药用酸加成盐化合物的制备方法，包括如下步骤：

按照普拉格雷和溶剂的质量比为1∶3～7，将普拉格雷溶解或悬浮于有机溶剂中，加入酸性溶液在有机溶剂中反应，反应温度-20～70℃，反应时间0.5～10小时，生成目标产物，再将目标产物收集即得普拉格雷盐化合物。

在上述制备反应中：

(1)反应温度随试剂或溶剂等的变化而变化，但反应温度通常在-20～70℃，优选-15～50℃，更优选-10～30℃，反应时间也随着试剂或温度的变化而变化，通常反应时间0.5～10小时，优选1～4小时。

(2)在反应中酸相对于普拉格雷是过量的，普拉格雷∶酸性溶液中的酸摩尔比是1∶1～2，优选1∶1～1.5。若酸性溶液为酸与有机溶剂的混合液，则酸与有机溶剂的体积比为1∶1～4。

(3)在反应中所选的有机溶剂包括醚类，醇类，腈类，酮类，卤代烷烃，烷烃或芳烃有机溶剂中的一种或两种或多种任意比例的混合物。有机溶剂优选体积比1∶1的乙醇/二氯甲烷或者1∶2的丙酮/乙醚。

本发明的优点在于通过对普拉格雷与部分有机酸或无机酸的成盐研究，发现了一部分易合成、具有良好水溶性及稳定性好的普拉格雷盐类化合物，可用于制备临床抗凝血、抗血栓及治疗相关疾病，具有很好的效果。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步说明。

实施例1：

将2.5g普拉格雷溶解于8g体积比1∶1的乙醇/二氯甲烷有机溶剂中，向该有机溶剂中滴加浓硝酸0.5ml，室温下反应2小时，直至TLC检测反应完全为止，浓缩后过滤沉淀，得普拉格雷硝酸盐粗品。用乙醇重结晶，得普拉格雷硝酸盐精品2.65g，收率90.8％。纯度99.8％(HPLC)，熔点93℃。

实施例2：

将2.5g普拉格雷溶解于10g体积比1∶1的乙醇/二氯甲烷有机溶剂中，向该有机溶剂中滴加浓硝酸0.6ml和1ml的体积比1∶1的乙醇/二氯甲烷混合液，室温下反应4小时，直至TLC检测反应完全为止，浓缩后过滤沉淀，得普拉格雷硝酸盐粗品。用乙醇重结晶，得普拉格雷硝酸盐精品2.85g，收率97.6％。纯度99.8％(HPLC)，熔点93℃。

实施例3：

将2.5g普拉格雷溶解于14g体积比1∶2的丙酮/乙醚有机溶剂中，向该有机溶剂中滴加浓硝酸0.6ml，冰浴下反应3小时，直至TLC检测反应完全为止，浓缩后过滤沉淀，得普拉格雷硝酸盐粗品。用丙酮重结晶，得普拉格雷硝酸盐精品2.78g，收率95.2％。纯度99.8％(HPLC)，熔点92℃。

实施例4：

将2.5g普拉格雷溶解于17g体积比1∶2的丙酮/乙醚有机溶剂中，向该有机溶剂中滴加浓硝酸0.6ml和2ml的体积比1∶2的丙酮/乙醚混合液，室温下反应8小时，直至TLC检测反应完全为止，浓缩后过滤沉淀，得普拉格雷硝酸盐粗品。用乙醇重结晶，得普拉格雷硝酸盐精品2.82g，收率96.5％。纯度99.8％(HPLC)，熔点93℃。