[发明专利]去氧孕烯的制备工艺及其新的中间体化合物

说明书

所属技术领域

本发明涉及去氧孕烯的制备工艺及其新的中间体化合物。

背景技术

去氧孕烯(Desogestrel)化学名13β-乙基-11-亚甲基-18，19-二降孕甾-4烯-20-炔-17β-醇。作为一种孕激素，由于其没有雄激素和雌激素活性，而具有良好的排卵抑制作用，在临床上被广泛应用。

去氧孕烯的合成方法很多，但其关键的合成工艺要点主要集中于其结构中11位亚甲基和17位乙炔基的引入。美国专利US20050234251采用18-甲基雄甾-4-烯-3，17-二酮(化合物A)为起始原料，通过微生物转化法引入11位羟基，得到化合物B，通过改造后采用Wittig反应引入11位亚甲基，最终得到目标化合物去氧孕烯。该工艺路线虽然较短，但总收率偏低，以化合物B为起始物料计，制备得到去氧孕烯的总收率平均为12％，并且Wittig反应产生较多的环境污染物。其制备工艺路线如路线1所示。

[路线1]

申请号为CN101445542A的中国专利公开了以11α-羟基-18-甲基-雌甾-4-烯-3，17-二酮(化合物B)为起始原料制备去氧孕烯的工艺路线，路线中采用3位羰基二硫代缩酮保护，二元醇缩酮保护17位羰基，Birch还原反应消除3位缩硫酮，Jone’s氧化11α羟基，11位羰基的Wittig反应，17位缩酮水解脱保护，17位羰基乙炔化，得到目标化合物去氧孕烯。以化合物B为起始原料计，去氧孕烯收率为38％，收率较高。该工艺路线与美国专利US20050234251相似，采取Wittig反应引入11位亚甲基，同样存在产生较多的环境污染物的问题。其制备工艺路线如路线2所示。

[路线2]

发明内容

本发明的目的为提供一种新的甾体化合物。

本发明的目的之二为提供该甾体化合物的制备方法和用途。

本发明的目的之三为提供一种新的去氧孕烯的制备工艺。

本发明的甾体化合物为：

其中R为：

化合物II由化合物I与加成试剂经过加成反应得到，其中加成试剂为三甲基硅甲基锂试剂或三甲基硅甲基氯化镁试剂，优选三甲基硅甲基锂试剂。化合物I可通过购买得到。化合物I为：

其中R为：

化合物II水解可得到化合物III，化合物III为制备去氧孕烯的中间体。化合物III为：

本发明提供的新的去氧孕烯制备工艺为：

1)化合物I与加成试剂反应制备得到化合物II，其中加成试剂为三甲基硅甲基锂试剂或三甲基硅甲基氯化镁试剂，优选三甲基硅甲基锂试剂；

2)化合物II经过水解反应得到化合物III；

3)化合物III经乙炔化反应得到去氧孕烯。

制备去氧孕烯的具体工艺路线如路线3所示：

[路线3]

具体地说制备去氧孕烯的工艺为：

1)化合物I与加成试剂反应制备得到化合物II：

在溶剂中加入化合物I和加成试剂，油浴加热反应，反应时间为1～3小时。反应完毕后，将反应体系中加水，分液，有机相脱水，浓缩，所得固体重结晶得化合物II。收率为85～90％。其中，所述加成试剂可选三甲基硅甲基锂试剂或三甲基硅甲基氯化镁试剂，优选三甲基硅甲基锂试剂；所述溶剂可选正己烷、环己烷、四氢呋喃或正庚烷，优选正己烷。所述重结晶溶剂可选甲醇或乙醇，优选甲醇。

2)化合物II经过水解反应得到化合物III：

将化合物II和有机溶剂加入到反应容器中，加入适量的酸，搅拌反应1～2小时，反应结束后，将反应液用碱中和，过滤，滤液浓缩，所得固体重结晶，得化合物III。收率92～97％。其中：所述反应溶剂可选甲醇、乙醇和丙酮，优选甲醇；重结晶溶剂可选甲醇或乙醇，优选甲醇。所述酸为：盐酸或硫酸或对甲苯磺酸或高氯酸，优选盐酸。

3)化合物III经乙炔化反应得到去氧孕烯：

氮气保护下，将金属锂悬浮于乙二胺溶液中，通入乙炔气，反应制备乙炔锂1～1.5小时，降温，加入化合物III，炔化反应3小时，水析，正己烷提取，分液，有机相脱水，浓缩，所得固体重结晶得去氧孕烯。收率70～80％。所述重结晶溶剂可选正己烷或正庚烷，优选正己烷。

本发明的有益效果为：