[发明专利]具有HBeAg降解酶活性的蚯蚓蛋白及其应用

说明书

技术领域

本发明提供了一种具有HBeAg降解酶活性的蚯蚓蛋白，以及含有其的药物组合物。本发明还提供了所述蚯蚓蛋白在制备治疗HBeAg相关性疾病的药物中的应用，所述HBeAg相关性疾病包括乙型肝炎，乙型肝炎引起的肝硬化，以及e抗原阳性和表面抗原阳性的乙型肝炎病毒携带者等。另外，本发明还提供一种分离含有所述蚯蚓蛋白的粗酶提取物的方法及由所述方法制备的蚯蚓蛋白粗酶提取物及其在制备治疗HBeAg相关性疾病的药物中的应用。

背景技术

乙型肝炎，简称乙肝，是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的传染病。通过血液与体液传播，具有慢性携带状态。本病在我国广泛流行。据有关资料，肝炎检测阳性的患者已经达到1.89亿，而应就诊未就诊人数(携带者)将近4亿。是当前危害人民健康最严重的传染病。多见于儿童及青壮年。乙肝临床表现多样化，易发展为慢性肝炎和肝硬化，少数病人可转变为原发性肝癌，这些疾病对病人以及社会的危害更加严重。

发病过程：一般来说，肝细胞受乙肝病毒入侵后，乙肝病毒本身并不直接引起肝细胞的病变。乙肝病毒只是利用肝细胞摄取的养料赖以生存并在肝细胞内进行复制。病毒复制的表面抗原、e抗原和核心抗原都释放在肝细胞膜上，激发人体的免疫系统来辨认，并发生反应。这种在肝细胞膜上发生的抗原抗体反应可造成肝细胞的损伤和破坏，从而产生一系列临床症状。

治疗手段：我国多数患者是在围生期或年幼时感染HBV造成免疫耐受，往往形成慢性感染，这些患者需要积极而有效的治疗，否则可能发展为肝硬化甚至肝癌，导致死亡。然而迄今尚无一种可靠的治疗方法能清除或永久抑制HBV的复制，从而终止肝脏的炎症和坏死。慢性乙型肝炎目前的治疗目标是：①抑制HBV复制(HBsAg、HBeAg消失)；②非扩增法检测不出HBV DNA水平；③病情改善，ALT复常；④肝组织学改善；⑤减少肝脏失代偿、肝硬化、肝细胞肝癌的发生率。目前用于治疗乙肝的药物主要包括干扰素、核苷酸类似物等抗病毒药物和胸腺肽等免疫调节药物。

1.传统干扰素与聚乙二醇干扰素：干扰素目前仍是治疗乙型肝炎的一线药物，它具有明确的疗程，疗效好，可使HBsAg消失和抗HBs产生，无耐药性等优点，但是由于同时存在副作用较多、不能使用于失代偿性肝硬化患者、注射治疗麻烦及代价昂贵等缺点而限制了其使用。在美国，很多的医生倾向于选择核苷(酸)类似物治疗慢性乙肝。

2.拉米夫定：短期用拉米夫定对HBV DNA的抑制作用、HBeAg转阴率、HBeAg血清转换率及血清ALT复常率均优于干扰素，而且服用方便，可以用于失代偿性肝硬化及肝移植前后患者，但是其持续应答率不及干扰素，而且存在一个较突出的耐药性问题，且随着服用时间的延长，耐药性也会逐渐增加。

3.阿德福韦酯：是一新型核昔(酸)类似物，口服阿德福韦酯是阿德福韦的前体，能有效抑制乙肝病毒复制、改善组织学、延缓疾病进展成肝硬化、肝功能失代偿及肝癌，它的耐药性发生低于拉米夫定，且对拉米夫定耐药者有很好的治疗效果，但是长期服用有一定肾毒性，需定期监测血清肌酐和血磷。

4.恩替卡韦：是环戊酰鸟苷类似物，我国SFDA去年年底刚批准用于慢性乙型肝炎的治疗。

5.其他：其他还在进行II、III期临床试验的药物有恩曲他滨、特必夫定、克拉夫定。

6.免疫调节治疗：免疫调节治疗是治疗慢性乙型肝炎的重要手段之一，目前用于治疗乙型肝炎的免疫调节药物主要是胸腺肽。胸腺肽刺激T细胞，增强非特异性免疫功能，其不良反应小，耐受性好，使用安全，对于有抗病毒治疗指针，但不能耐受或不愿接受干扰素和核苷酸类似物治疗的患者可选用胸腺肽。