[发明专利]N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钠的晶体的多晶

说明书

本申请是申请日为2005年5月6日、优先权日为2004年5月6日和2004年10月15日的中国专利申请第200580013993.5号的分案申请。

本申请要求2004年5月6日提交的美国临时申请US60/569,476和2004年10月15日提交的美国临时申请US60/619,418的利益，将这两篇文献的内容引入本文作为参考。

技术领域

本发明涉及N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钠的晶体多晶型、非晶型N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钠、含有它们的药物组合物、其制备方法和利用它们促进活性剂的递送的方法。

背景技术

美国专利US 5,650,386中披露了N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸及其盐及其在促进递送各种活性剂中的应用。

发明内容

发明概述

本发明涉及N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钠(″SNAC″)的多晶型，包括SNAC的两种水合物、甲醇/水共溶剂合物和乙醇/水共溶剂合物。更具体地说，本发明提供了SNAC的六种多晶型(下文称作晶型I-VI)。本发明还提供了SNAC的非晶型。

本发明的一个实施方案为药物组合物，其包含：(A)(i)SNAC的晶型I-VI中的一种或多种和/或(ii)非晶型SNAC；和(B)活性剂，诸如肝素。按照优选的实施方案，药物组合物包含以重量计至少约20，30，40，50，60，70，80，90，95，96，97，98，99，99.1，99.2，99.3，99.4，99.5，99.6，99.7，99.8或99.9％的SNAC的晶型I-VI之一或非晶型SNAC，基于药物组合物中100％的SNAC总重量。按照另一个优选的实施方案，药物组合物包含以重量计至少约20，30，40，50，60，70，80，90，95，96，97，98，99，99.1，99.2，99.3，99.4，99.5，99.6，99.7，99.8或99.9％的SNAC的晶型I-VI之一，基于药物组合物中100％的晶体SNAC总重量。

本发明的另一个实施方案为对动物(诸如人)施用活性剂或促进其递送的方法，通过施用本发明的药物组合物来进行。

另一个实施方案为对需要治疗的动物(诸如人)治疗血栓形成的方法，所述方法通过口服施用抗血栓形成的有效量的包含肝素的本发明药物组合物来实施。

另一个实施方案为制备SNAC的晶型I的方法，包括下列步骤：将SNAC的晶型III、V或VI或其混合物加热至至少50℃(但优选低于110℃)下维持足以形成SNAC的晶型I的时间。

另一个实施方案为制备SNAC的晶型I的方法，包括下列步骤：将非晶型SNAC在约30至约90℃，且优选在约40至约80℃下加热足以形成SNAC的晶型I的时间。

另一个实施方案为制备SNAC的晶型I的方法，包括冻干SNAC的晶型I之外的任一晶型而形成晶型I的步骤。例如，该方法可以包括冻干SNAC的晶型II-VI中的一种或多种和/或非晶型SNAC而形成晶型I。

另一个实施方案为药物组合物，诸如片剂，包括磨碎(例如球磨)或直接压制的SNAC的晶型I与至少一种活性剂和/或可药用添加剂(诸如如下所述)的混合物。可以通过研磨(例如球磨)或压制(例如直接压制)SNAC的晶型I与至少一种活性剂和/或可药用添加剂的混合物来制备药物组合物。

另一个实施方案为制备SNAC的晶型II的方法，包括下列步骤：在不搅拌下干燥(例如滚筒干燥)SNAC的溶剂合物(例如乙醇溶剂合物或甲醇溶剂合物)并且使干燥的SNAC以足以形成SNAC的晶型II的时间接触湿气。优选干燥和接触步骤在密闭容器内进行。将干燥的SNAC贮存在潮湿环境中以使任何剩余的非晶型II SNAC转变成晶型II。

另一个实施方案为药物组合物，诸如片剂，包括SNAC的晶型II与至少一种活性剂和/或可药用添加剂(诸如如下所述)的直接压制的混合物。可以通过压制SNAC的晶型II与至少一种活性剂和/或可药用添加剂(诸如如下所述)的混合物制备药物组合物。

另一个实施方案为制备SNAC的晶型III的方法，包括下列步骤：使SNAC的晶型I、II、IV、V或VI或其混合物以足以形成晶型III的时间暴露于具有75％、80％、85％、90％或90％以上相对湿度的环境。

另一个实施方案为制备SNAC的晶型III的方法，包括下列步骤：在足以形成晶型III的时间内使非晶型接触湿气(即具有大于0％且优选大于5或10％I的相对湿度的环境)。