[发明专利]一种二氢卟吩类光敏剂及其制备和应用

说明书

技术领域

本发明属光敏剂及其制备和应用领域，特别是涉及一种二氢卟吩类光敏剂及其制备和应用。

背景技术

光动力疗法是近20年发展起来的一种最有前途的新技术之一。自20世纪70年代进入临床研究以来，已经在肿瘤的治疗上取得了突破进展，目前光动力疗法不仅局限于恶性肿瘤的治疗，在其他多种疾病的治疗中也表现出良好的前景。

在光动力治疗中，光敏剂作为能量的载体、反应的桥梁而起着决定性的作用。第一代光敏剂是以1993年在荷兰上市的第一个光敏剂photofrin II为代表，它是组成复杂的血卟啉衍生物的混合物，其适应症为肿瘤；第二代光敏剂以卟啉类衍生物为主，该类化合物的化学结构明确，有较高的纯度，较好的光热稳定性，红光区的吸收较强，同时通过对卟啉环的化学修饰可以调节光敏剂的疏水分配系数，有利于光敏剂在病变组织的吸收和聚积，是较为理想得光敏剂。二代光敏剂中发展的另一重点之一是二氢卟吩类化合物。这一类化合物主要包括绿素类和细菌卟吩，是卟啉结构中一个吡咯环上的双键被还原后的产物。这类化合物具有很好的光物理性质，在可见区吸收波长长且吸收强。从理论角度讲，这类化合物表现出了适合PDT药物的特性，具有开发成PDT药物的巨大潜力。目前已经上市的二氢卟吩类光动力药物主要有Temoporfin和Talaporfin，它们被广泛的应用于各种肿瘤疾病的治疗中，应用前景十分可观。

张洲鹏等(高等学校化学学报，1989，10(11)：1136-1138)合成了如下所示的卟啉化合物：

Bonnet等(Bonnet et al，Biochem.J.，1989，261：277-280)报道了如下化合物：

张洲鹏所合成的化合物母环是卟吩，在短波长(400-450nm)区有较强吸收，但在长波长(500-750nm)区吸收较弱(长波长光组织穿透能力较强)，影响了其对深部肿瘤与较大直径的肿瘤的光动力治疗效果。该化合物的优点是周边含有取代基极性比化合物Temoporfin极性小，可在疏水性组织病变部位(如皮肤癌)分布，从而对表浅肿瘤有较好的光动力作用。并且该化合物周边含有4个叔胺基，可被方便地制成盐酸盐，从而配成注射液使用，稳定性强。

Temoporfin在长波长(500-750nm)区吸收比卟吩强，对深部肿瘤与较大直径的肿瘤也有光动力治疗效果。该化合物的缺点为周边取代基团为苯酚，容易被氧化破坏，并且由于含有4个羟基，极性较大，在疏水性组织病变部位(如皮肤癌)分布较少，影响光动力治疗效果。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种新的二氢卟吩类光敏剂及其制备和应用，该光敏剂在可见光长波长区有较强吸收，且极性相对较小，既可用于深部肿瘤与较大体积的肿瘤的治疗，又可用于表浅肿瘤的治疗；该化合物合成方法简单，可制成盐酸盐，从而既易于配成注射液使用，又可增强稳定性。

一种二氢卟吩光敏剂，名称为中介-四〔3-(N，N-二乙胺基甲基)-4-甲氧基苯基〕二氢卟吩化合物，其化学结构式为：

本发明的一种二氢卟吩类光敏剂的制备，包括：

将中介-四〔3-(N，N-二乙胺基甲基)-4-甲氧基苯基〕卟吩经还原剂还原，除去溶剂，残余物经硅胶柱层析洗脱，收集产物得到二氢卟吩类化合物，其合成路线为：

具体步骤为：

250ml容器中加入1.047mmol-1.055mmol中介-四〔3-(N，N-二乙胺基甲基)-4-甲氧基苯基〕卟吩(按文献方法制备：张洲鹏等，高等学校化学学报，1989，10(11)：1136-1138)，加入1.696mmol-1.72mmol还原剂，并加入7.080mmol-7.2mmol无水碳酸钾，抽真空，充氮气，加入48mL吡啶，搅拌均匀，氮气保护下，在油浴中保持加热回流，反应结束后冷却，室温搅拌12-24h，之后向反应液中加入90-110mL乙酸乙酯，40-60mL水，在油浴中保持100℃反应1小时，冷却，有机相用水洗涤多次，干燥、抽滤、浓缩，经硅胶柱层析洗脱，即得。

所述步骤中还原剂为对甲苯磺酰肼或水合肼，其中优先选择对甲苯磺酰肼。

本发明的二氢卟吩类光敏剂可用于制备治疗肿瘤类疾病药物或光活化杀虫剂。