[发明专利]光学活性的哌嗪化合物的制造方法

说明书

本发明申请是PCT专利申请PCT/JP2006/319625，申请日为2006年9月25日发明名称为“光学活性的哌嗪化合物的制造方法”的发明专利申请的分案申请，母案进入中国的申请号为200680043136.4。

技术领域

本发明涉及一种对光学活性的米氮平等药品的制造有用的，新型的光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪及其盐、其制造方法以及它的中间体，同时还涉及光学活性的1-(3-羟甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪及其盐的制造方法以及它的中间体。

背景技术

米氮平是作为抗忧郁剂有用的药物。最近，光学活性的米氮平作为治疗失眠等的药物正在被开发，WO2005/005410中公开了由(S)-1-(3-羟甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪进行制备的制造方法。

在WO2005/005410中，虽然公开了1-(3-羟甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪可以通过不对称合成法、外消旋体的手性酸的光学拆分法等方法进行制造，但关于其具体的制造方法没有任何公开。

已知外消旋体的1-(3-羟甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪可以由外消旋体的1-甲基-3-苯基哌嗪，经由外消旋体的2-(4-甲基-2-苯基哌嗪基)-3-吡啶羧酸而制造(例如US4062848、US6852855等)。

另外，已知外消旋体的1-甲基-3-苯基哌嗪可以由N-(2-羟乙基)-N-甲基-α-羟基-β-苯乙胺制造(例如US6495685等)。

而且已知外消旋体的1-(3-羟甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪也可以由外消旋体的1-甲基-3-苯基哌嗪，经由外消旋体的2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-3-吡啶甲醛(carbaldehyde)而制造(例如JP2001-122874-A等)。

上述文献中，虽然公开了外消旋体的1-甲基-3-苯基哌嗪，但所有的文献都没有公开它的光学活性体。虽然可以考虑到其光学活性体可以通过对外消旋体进行光学拆分制得，但用这种方法得到的有一半是不需要的对映体，在经济上是不利的。另外，对这些不需要的对映体有时采取外消旋化回收的方法，但会增加工序等，在经济上也是不利的。

因此需要简便且经济地制造光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪的方法，以便有利于经济地制造光学活性的米氮平等药品。

另一方面，本发明人尝试了使用与US4062848、US6852855中记载的方法同样的方法，由光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪来制造光学活性的1-(3-羟甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪，但发现其立体构型不能被保持，会发生异构化。

因此需要一种由1-甲基-3-苯基哌嗪，保持立体构型地制造光学活性的1-(3-羟甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪的方法，以便有利于制造光学活性的米氮平等药品。

发明内容

本发明的课题在于：提供对光学活性的米氮平等药品的制造有用的，光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪及其盐、其制造方法以及它的中间体，同时还提供光学活性的1-(3-羟甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪及其盐的制造方法以及它的中间体。

本发明人对上述课题进行了深入研究，完成了本发明。

即，本发明如下所述。

<1>式(11)表示的光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪(以下，有时记为光学活性的1-甲基-3-苯基哌嗪(11)。)或其盐的制造方法，其包括以下工序1～工序4：

(式中，*表示该标记的碳原子是不对称碳原子。)

(工序1)

使式(1)表示的肌氨酸化合物(以下，有时记为肌氨酸化合物(1)。)或其羧基上的反应性衍生物与式(2)表示的光学活性的苯基甘氨酸化合物(以下，有时记为光学活性的苯基甘氨酸化合物(2))反应，制造式(3)表示的光学活性的化合物(以下，有时记为光学活性的化合物(3)。)或其盐的工序；其中，式(1)、式(2)和式(3)分别为：

(式中，Z¹表示氨基的保护基。)

(式中，R¹表示可具有取代基的碳原子数1～6的烷基、可具有取代基的碳原子数3～7的环烷基或可具有取代基的碳原子数7～12的芳烷基，*与前述同义。)

(式中，Z¹、R¹以及*与前述同义。)

(工序2)