[发明专利]1-(4,5-二氢噻唑-2-基)-3-羟基-N-杂环丁烷盐酸盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，进一步涉及一种药物中间体的制备方法。 

背景技术

替比培南匹伏酯(I)是由惠氏制药公司研究开发的一种新型的口服碳青霉烯类药物。该化合物是活性母体替比培南的酯化前药。本品具有良好的抗菌活性，对于PRSP、流感嗜血杆菌、β-内酰胺酶产生病原体具有很强的抗微生物活性，而且具有良好的吸收动力学稳定性。 

其中1-(4，5-二氢噻唑-2-基)-3-羟基-N-杂环丁烷盐酸盐(II)是合成化合物I的重要中间体。 

文献Chem.Pharm.Bull.54(10)1408-1411(2006)报道了化合物II的合成方法，其合成路线如下： 

该方法以苄胺为原料，经过多步反应制得化合物II，收率偏低。反应过程监控繁琐，同时原材料试剂较贵，为此不适合工业化生产。 

J.Antibiot.59(4)，241-247(2006)公开了另一种方法，合成路线如下： 

该方法以二苯甲胺为原料，经多步反应制得化合物II，各步骤反应收率均较高，试验过程易于监控，利于控制产品质量。原材料来源方便，为此适于工业化生产。其具体制备过程为以化合物a为原料，以异丙醇(IPA)为溶剂，氢氧化钾/甲醇进行碱水解10分钟，再以HCl/甲醇中和成盐，最后以体积比为1∶6的CH₃CN/THF进行重结晶。试验表明该方法重结晶时得到的是粘稠油状物，难以析出固体产物，同时产品中含有一定量的双硫化合物杂质，同时乙腈毒性较大，不利于工业化生产。 

发明内容

本发明提供一种替比培南中间体1-(4，5-二氢噻唑-2-基)-3-羟基-N-杂环丁烷盐酸盐的制备方法，该方法反应迅速，易于纯化，操作简便，重结晶产品性状好，纯度高达98％以上，适合工业化生产。 

本发明提供的1-(4，5-二氢噻唑-2-基)-3-羟基-N-杂环丁烷盐酸盐的制备方法，反应路线为： 

其特征在于，包含如下步骤： 

1)化合物a与碱反应制得化合物b，所述碱MOH为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中任意一种的甲醇溶液，反应溶剂为甲醇； 

2)在步骤1的反应液中加入HCl的甲醇溶液与化合物b反应形成化合物c； 

3)反应液经减压浓缩，以异丙醇/四氢呋喃的混和溶剂进行重结晶得纯化产品c，异丙醇/四氢呋喃的体积比为1∶0.5～3。 

进一步优化，步骤1)所述化合物a与碱的摩尔比例为1∶1.0～1.5，优选1∶1.2，反应温度为-10～0℃，反应时间为1～5分钟，优选3分钟；步骤2)所述氯化氢与步骤1)碱的摩尔比例为2～5∶1，优选3∶1；步骤3)中化合物c与重结晶溶剂的质量/体积比为1∶3～5，重结晶溶剂异丙醇/四氢呋喃的体积比优选1∶1；步骤3)重结晶的方式优选低温下搅拌析晶，所述低温为-20～10℃，优选-10～0℃。 

由于按照现有技术提供的方法对化合物c重结晶得到的是油状物，发明人对重结晶溶剂的选择进行了考察。采用单一试剂对化合物c粗品进行重结晶，反应条件及结果如下表1所示：