[发明专利]P2Y4受体激动剂在制备治疗阿尔茨海默氏症的药物中的应用

说明书

(一)技术领域

本发明涉及P2Y₄受体激动剂在制备治疗阿尔茨海默氏症的药物中的应用。

(二)背景技术

阿尔茨海默病即老年痴呆症，是一种渐进性发展的神经退行性疾病，其临床表现为认知和记忆功能的不断退化，日常生活能力减退，并伴有各种神经精神症状和行为障碍。截至2009年，全世界有3500多万名阿尔茨海默病症患者，而这个数字被预计到2050年会翻两番，突破1亿。这一广泛存在的神经性疾病不仅给患者及其家属带来巨大痛苦，并且成为老年人群致死的第四大病因。然而，至今还未有有效的医疗方法可以治愈这一疾病。

通过近几十年来科学家们的努力，人们对阿尔茨海默氏症的病因已有所认识。阿尔茨海默氏症病的主要病症有两个：(1)神经元的退化和脑萎缩；(2)神经系统内淀粉样斑块的沉积。而淀粉样斑块的构成者，β-淀粉样多肽，已被认定为阿尔茨海默氏症的诱因。β-淀粉样多肽在神经系统内以三种形式存在：单体、寡聚体，和淀粉样斑块。寡聚体由少量单体聚合而成，其与单体都是可溶的；而斑块是由单体、寡聚体等纠缠而成的，其结构为纤维状，不可溶。在很长一段时间内，人们都认为斑块是诱导阿尔茨海默病症的病因，并因此设计了很多抑制斑块形成的药物。直至1999年，Albert Y.Hsia等人发现，可溶性的β-淀粉样多肽，包括单体和寡聚体，才是导致阿尔茨海默氏症病的根本原因，而斑块的形成更可能是一种保护机制，使得可溶性的β-淀粉样多肽聚集而不能发挥毒性作用。

Francesca Mangialasche等人在其综述中总结了现阶段已有的针对阿尔茨海默病的药物，根据药物靶向性可将其分为以下几类：(1)提高或修饰神经传导；(2)降低β-淀粉样多肽产生，如抑制β-内切酶或γ-内切酶的活性；(3)降低β-淀粉样多肽聚集；(4)提高β-淀粉样多肽的清除；等等。然而，这些药物都具有局限性，以下逐个说明：(1)提高或修饰神经传导，只能表面上改良某些病症，并伴有强烈的副反应，并不能从根本上解决问题；(2)虽然β-内切酶和γ-内切酶可剪切β-淀粉样多肽前体蛋白，但是这两种酶的底物众多而复杂，通过抑制这些酶的作用来减少β-淀粉样多肽产生会产生很多严重的副效应；(3)β-淀粉样多肽聚集并不是阿尔茨海默病的诱因，因此针对斑块形成的药物受到质疑；(4)现阶段提高β-淀粉样多肽清除的方法是针对β-淀粉样多肽生产抗体，这一方法虽然有很高的可行性和效果，但是由于抗体生产和注射的费用非常昂贵，故未能普及。

小胶质细胞是中枢神经系统中唯一主司免疫功能的细胞，对中枢神经系统抵御外来病原体的侵害有着非常重要的作用。不仅如此，在神经系统的发育过程中凋亡的神经元也需要小胶质细胞进行清除。也正因如此，小胶质细胞与几乎所有的神经系统疾病都有关系。例如，脱髓鞘等自身免疫性疾病就与小胶质细胞的过度激活和不当摄入内源性髓鞘相关蛋白有关；又如，大多数退行性疾病患者(如阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、亨廷顿舞蹈症等)，脑内均有蛋白质异常积聚，这有可能是由于小胶质细胞清除异常蛋白的力度不够所导致的。简言之，小胶质细胞吞食能力对于神经系统正常行使功能有着重要作用。2007年，Schuichi Koizumi等人发现UDP可促进小胶质细胞的吞噬能力。(注：吞噬作用指细胞对颗粒状物质的包裹和摄入，对象通常为不可溶的微米级颗粒状物质；胞饮指细胞受到刺激后细胞膜伸展形成伪足而进一步包裹和形成微米级囊泡的过程，对象为细胞外液以及外液中存在的物质，这些物质可以是可溶的蛋白、多糖等等，也可以是不可溶的小颗粒物质)。然而，由于异常蛋白质和多肽的可溶性形式毒性最大，小胶质细胞对可溶性异常蛋白的吞食方式和吞食的调控机制就显得尤为重要。2009年，Shweta Mandrekar等人发现小胶质细胞可以以胞饮的方式，而非吞噬的方式，清除可溶性的β-淀粉样多肽(包括单体和寡聚体)。然而，此间胞饮的调控机制还并不清楚。