[发明专利]一种氨氯地平中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学制药领域，特别涉及一种氨氯地平中间体的制备方法。

背景技术

氨氯地平具有典型的二氢吡啶家族分子结构，最早由美国辉瑞公司研制开发。氨氯地平与其它钙拮抗剂相比，除了具有：副作用发生率低，半衰期长等优势外，它还具有较强的血管扩张作用。因此，除了应用于治疗高血压、心绞痛外，非常有希望用于心力衰竭的治疗，这是一般的钙拮抗剂所不具备的。

由于它的分子结构中含有二氢吡啶环，所以二氢吡啶环的合成是其工艺中必不可少的、关键的步骤。对于二氢吡啶环的合成，国内外专利文献报道了很多方法，大多都是利用邻氯苯甲醛、3-氨基巴豆酸甲酯和β-二羰基化合物进行三元Hantzsch成环反应来合成二氢吡啶环，不仅反应时间长(约20小时)，且收率都偏低，造成成本偏高。

如CN101367759报道了一条氨氯地平合成路线，该路线是以邻氯苯甲醛、3-氨基巴豆酸甲酯和4-[2-(邻苯二甲酰亚胺基)乙氧基]乙酰乙酸乙酯(以下简称中间体I)进行Hantzsch环合，反应20小时。

该方法虽然操作简单，但是收率太低，仅为17.4％。

国际专利申请WO2006003672A1也是采用CN101367759所报道的工艺，收率提高到31.7％。

韩国专利(专利号87-909)是以叠氮基作为氨基的潜在官能团，收率也太低，仅为19％，另外叠氮化合物性质不稳定，存在安全隐患，不适合工业化。

美国专利2002/0068831A1采用的是二元环合反应，环合收率虽可高达70％，但是以乙酸铵为氨化试剂，实验证明，氨化数据不易重复，且产品质量和外观都较差。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明旨在提供一种收率高、反应时间短、反应状态稳定且适于工业生产的氨氯地平关键中间体4-(2-氯苯基)-3-乙氧羧酸-5-甲氧羧酸-6-甲基-2-(2-邻苯二甲酰胺乙氧基甲基)-1，4-二氢吡啶(以下简称中间体III)的制备方法。

本发明的技术方案是：一种氨氯地平中间体，4-(2-氯苯基)-3-乙氧羧酸-5-甲氧羧酸-6-甲基-2-(2-邻苯二甲酰胺乙氧基甲基)-1，4-二氢吡啶的制备方法，包括步骤：

(1)将4-[2-(邻苯二甲酰亚胺基)乙氧基]乙酰乙酸乙酯(中间体I)和邻氯苯甲醛，在醋酸和哌啶催化，用环己烷将生成的水带出的条件下，反应制得2-(2-氯苯亚甲基)-4-[2-(邻苯二甲酰亚胺基)乙氧基]乙酰乙酸乙酯(以下简称中间体II)；

(2)中间体II与3-氨基巴豆酸甲酯在有机酸催化下醇溶液中，环合制得中间体III。

反应方程式如下：

所述步骤(1)中中间体I与醋酸、哌啶的摩尔比为1∶0.02∶0.02。

所述步骤(1)中中间体I与邻氯苯甲醛的摩尔比为1∶1.0～1.1。

所述步骤(2)中醇溶液选自甲醇溶液、乙醇溶液或异丙醇溶液。

所述步骤(2)中有机酸选自乙酸或丙酸。

本制备方法是二元环合反应，先将中间体I和邻氯苯甲醛进行Knoevenagel缩合反应制得中间体II，然后中间体II再和3-氨基巴豆酸甲酯在有机酸催化下进行Hantzsch二元环合，来合成二氢吡啶环。在Knoevenagel缩合反应中，加入少量的醋酸哌啶做催化剂，并用环己烷将生成的水带出，使反应时间从8小时减至2小时，降低了能耗。另外中间体II不需后处理，可直接用于下一步反应，简化了操作。在Hantzsch环合反应中，由于加入了少量的有机酸做催化剂，在缩短反应时间、降低能耗的同时(从20小时缩短到5～6小时)，保证了邻苯二甲酰基氨氯地平的高收率和高质量，从而使得苯磺酸氨氯地平成品的质量可控、稳定，纯度约为99.9％(面积归一化，扣除苯磺酸)。

本发明相比较与现有技术的优点在于，反应时间短，能耗小，反应状态稳定，产品收率高，产品的质量和外观好，适于工业化生产。

具体实施方式

以下通过实施例进一步对本发明进行描述。

实施例1：

(1)中间体I和邻氯苯甲醛反应制得中间体II。具体操作工艺如下：

向反应罐内投入中间体I23.6Kg(0.0718mol)、邻氯苯甲醛11.2Kg(0.0784mol)、哌啶122.2g(1.44mmol)、乙酸86.2g(1.44mmol)、乙醇3.7Kg和环己烷48.4Kg，升温至78～82℃回流状态，并将生成的水用分水器带出，反应2小时，减压蒸馏，即得中间体II。