[发明专利]盐酸头孢替安酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及盐酸头孢替安酯的制备方法，属于药物抗生素领域。

背景技术

头孢替安酯(Cefotiam hexetill，CTM-HE)是日本武田药品公司开发的新口服头孢抗生素，是在注射剂头孢替安(Cefotiam CTM)结构上引入1-(环己氧羰基氧)乙酯的衍生物，通过这种结构改造使得本品可口服吸收。头孢替安酯作为前体酯自身虽无抗菌作用，但口服后在肠道迅速水解为头孢替安，从而发挥出抗菌作用。其抗菌活性主体头孢替安与现有口服头孢相比对革兰氏阳性菌、阴性菌均显示出均衡的抗菌作用，对β-内酰胺酶稳定，对多种耐药性菌亦显示出抗菌作用。

关于头孢替安酯的合成报道不多，大致有以下几条路线。EP0128029、EP0163433和The Journal of Antibiotics.1987.81～90均报道了以盐酸头孢替安(CTM)和1-氯乙基环己基碳酸酯为主原料合成头孢替安酯，1-氯乙基环己基碳酸酯通过取代反应得到1-碘乙基环己基碳酸酯，1-碘乙基环己基碳酸酯与用无机或有机金属碱碱化后头孢替安的金属盐对接后通过过树脂柱(Diaion MCIgel CHP20P，Mitsubishi Chemical Industries，Ltd.Japan)得到盐酸头孢替安酯的水溶液，冻干得到产品，路线如下：

EP0128029还报道了一条路线，7-ACA(7-氨基头孢烷酸)与DMMT(1-(2-二甲基氨基乙基)-5-巯基-1，2，3，4-四氮唑)在3位对接后与有机或无机金属碱在4位成金属盐，再与1-碘乙基环己基碳酸酯在4位成酯，然后在7位与4-氯乙酰乙酰氯成酰胺后再和硫脲成环，然后通过过树脂柱(Diaion MCI gelCHP20P，Mitsubishi Chemical Industries，Ltd.Japan)得到盐酸头孢替安酯的水溶液，冻干得到产品，路线如下：

EP0128029还报道了一条路线，7-ACA(7-氨基头孢烷酸)与ATA(2-氨基噻唑乙酸)在7位对接后与有机或无机金属碱在4位成金属盐，再与1-碘乙基环己基碳酸酯在4位成酯，然后在3位与DMMT(1-(2-二甲基氨基乙基)-5-巯基-1，2，3，4-四氮唑)对接后过树脂柱(Diaion MCI gel CHP20P，MitsubishiChemical Industries，Ltd.Japan)得到盐酸头孢替安酯的水溶液，冻干得到产品，路线如下：

上述报道的三条路线大同小异，但都存在三个共同的缺点：第一，碱化盐酸头孢替安时用的是金属碱，头孢替安金属碱很难溶解在有机溶剂中，因此与1-碘乙基环己基碳酸酯做酯化反应时很难选择合适的有机溶剂，势必造成酯化反应收率低，反应不完全；第二，都需要过树脂柱，过树脂柱溶剂量大，树脂昂贵，不能反复使用，成本高；第三，都是冻干结晶，冻干结晶工艺要求苛刻，生产难度很大，设备投资很大，能耗高。因此开发出一条简单易行、条件温和、适应大生产需要的工艺成为广大医药工作者的共同希望。

发明内容：

基于上述原因，我们通过长期的研究发现一条非常经济、适合工业化生产合成盐酸头孢替安酯的工艺方法。该工艺以盐酸头孢替安(CTM)和1-氯乙基环己基碳酸酯为主原料，1-氯乙基环己基碳酸酯通过取代反应得到1-碘乙基环己基碳酸酯，1-碘乙基环己基碳酸酯和用非金属有机碱碱化后的盐酸头孢替安在一定温度条件下，在溶剂中，通过酯化反应一段时间后，成盐酸盐后溶媒结晶得到盐酸头孢替安酯。

本发明反应路线如下：

如上所述的酯化反应的温度为-20～100℃，优选0～80℃；

如上所述的酯化反应的时间0～12小时，优选3～6小时；

如上所述的酯化反应的溶剂为水、乙腈、丙酮、丁酮、甲基叔丁基酮、2-戊酮、3-戊酮、4-甲基-2-戊酮、环戊酮、环己酮、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇和异丙醇等有机或无机溶剂中的一种或几种；

如上所述的酯化反应中碱化盐酸头孢替安所用的有机碱碱为非金属有机碱，为甲胺、乙胺、丙胺、二甲胺、二乙胺、三乙胺、三甲胺、异丙胺、吡啶、环己胺，二环己基胺、苯胺、苯甲胺和苯乙胺等；

如上所述的头孢替安酯成盐酸盐所用的酸为盐酸或氯化氢气体；