[发明专利]胃容纳障碍治疗剂

说明书

技术领域

本发明涉及减轻由胃容纳障碍引起的症状的治疗剂。

发明背景

临床已经应用的胃肠道动力障碍治疗剂包括例如多巴胺拮抗剂如多潘立酮和甲氧氯普胺，鸦片激动剂如马来酸曲美布汀，5HT₃拮抗剂/5HT₄激动剂如西沙必利以及乙酰胆碱激动剂如氯乙酰胆碱。本发明人也已经发现，一种特殊的氨基噻唑衍生物和苯甲酰胺衍生物对于改善胃肠道动力具有很好的活性，因此之前申请了专利(WO 96/36619和JP-A-10-212271)。

已经以提高胃动力潜能为基础、尤其以幽门窦的收缩活性为基础，通过动物实验对这些传统的胃肠道动力障碍治疗剂进行了筛选，其临床效力已经通过对延迟的胃排空的改善效果得到了证明。

然而最近几年已经阐明，不可能通过增强胃排空来充分改善摄食以后的早期饱满感和胀满感。已经发现，胃底的舒张例如改善胃容纳障碍对于改善这些症状是必要的，而不是通过改善胃动力，也就是说，胃排空(Aliment Pharmacol.Ther.1998：12：761-766)。

关于西沙必利，一个传统的胃肠道动力障碍治疗剂，增强了普通健康人饮食后的胃底舒张已经被报道(Aliment Pharmacol.Ther.1998：12：761-766)，但其在改善胃容纳障碍方面的临床效果还没有被报道。

发明概述

本发明已经详尽地研究了各种化合物对胃容纳障碍的改善作用，发现下述化合物对于舒张胃底具有很好的效果，或对减轻胃容纳障碍有作用，对于早期饱满感和胀满感具有显著的改善作用。此外，本发明人还发现所述化合物具有很高的安全性，因此完成了本发明。

换句话说，本发明提供了用于胃容纳障碍的治疗剂，其中，活性成分是通式(1)代表的化合物：

(其中，R¹代表氢原子、羟基或卤素原子；A代表呋喃基、噻吩基、噻唑基或唑基；R²和R³各自代表1到5个碳原子的烷基；n代表2到4的整数)或其酸加成盐。

本发明也提供了通式(1)代表的上述化合物或其酸加成盐制备胃容纳障碍治疗剂的用途。

此外，本发明提供了对胃容纳障碍的治疗方法，其特征在于给予有效剂量的通式(1)代表的化合物或其酸加成盐。

发明详述

在通式(1)中，卤素原子包括氟原子、溴原子、氯原子和碘原子，其中优选氯原子；A优选包括呋喃基和噻唑基，其中尤其优选噻唑基；R²和R³代表的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和异丁基，其中优选异丙基；碳数n尤其优选2。

在通式(1)代表的这些化合物中，优选的是2-[N-(4，5-二甲氧基-2-羟基苯甲酰基)氨基]-4-[(2-二异丙基氨基乙基)氨基羰基]-1，3-噻唑(化合物a)，2-[N-(2-氯-4，5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-[(2-二异丙基氨基乙基)氨基羰基]-1，3-噻唑(化合物b)，2-[N-(4，5-二甲氧基-苯甲酰基)氨基]-4-[(2-二异丙基氨基乙基)氨基羰基]-1，3-噻唑(化合物c)，2-[N-(4，5-二甲氧基-2-羟基苯甲酰基)氨基]-4-[(2-二异丙基氨基乙基)氨基羰基]呋喃(化合物d)或其酸加成盐。其中优选的是2-[N-(4，5-二甲氧基-2-羟基苯甲酰基)氨基]-4-[(2-二异丙基氨基乙基)氨基羰基]-1，3-噻唑(化合物a)，2-[N-(2-氯-4，5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-[(2-二异丙基氨基乙基)氨基羰基]-1，3-噻唑(化合物b)或其酸加成盐，更优选2-[N-(4，5-二甲氧基-2-羟基苯甲酰基)氨基]-4-[(2-二异丙基氨基乙基)氨基羰基]-1，3-噻唑(化合物a)或其酸加成盐。

通式(1)代表的这些化合物(此后称为化合物(1))或其酸加成盐公开在WO 96/36619和JP-A-10-212271中。酸加成盐在此包括无机盐如盐酸盐、硫酸氢盐和硝酸盐；有机酸盐如马来酸盐、乙酸盐、酒石酸盐和柠檬酸盐，其中优选马来酸盐、盐酸盐及其水合物。

WO 96/36619和JP-A-10-212271公开了化合物(1)具有收缩胃幽窦的活性。相反，本发明人通过“狗的气压调节器试验”发现，化合物(1)具有很好的减轻胃调节的活性，那不是胃收缩，而是胃底舒张。由于这种活性，通过给予化合物(1)或其酸加成盐可以显著减轻一些症状，包括早期饱满感和胀满感。