[发明专利]富集哌啶-2-甲酰苯胺类旋光化合物的方法

权利要求书

1.一种富集哌啶-2-甲酰苯胺类旋光化合物的方法，其特征在于：包括如下步骤：

(1)将R型罗哌卡因、布比卡因或其中间体与惰性溶剂、引发剂、硫醇混合，搅拌升温至70～110℃进行消旋反应，得到含有RS构型罗哌卡因、布比卡因或其共同中间体N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺(即：pipecoloxylidide，以下简称：中间体)消旋后的产物的反应液，消旋反应时间为2～10小时；

(2)将步骤(1)所得的反应液加入酸进行成盐反应，使其水层pH至1～6，加入有机溶剂B抽提分离有机相，水相中加入碱调pH为8～13，在水相中加入有机溶剂B萃取，有机相干燥除水旋蒸得到消旋的罗哌卡因、布比卡因或其中间体固体；

(3)罗哌卡因、布比卡因或其中间体和手性拆分剂L-(-)-二苯甲酰酒石酸(DBTA)先于醇溶液中成盐，再向成盐体系中加入酮溶液，S型的对映体的DBTA盐析出，溶液出现大量白色沉淀，抽滤得白色固体，滤液回收；

(4)步骤(3)所得固体，用醇-酮混合液溶解，结晶抽滤，可得S型对映体-DBTA盐精制品，滤液回收；

(5)步骤(4)所得固体溶于碱类且使其体系pH为10～12，有机溶剂抽提，干燥，旋蒸得到S型的罗哌卡因、布比卡因或其中间体的单一对映体；

(6)将步骤(3)、(4)所得滤液减压蒸干，得到的固体经碱化，重复以上步骤(1)-(5)。

2.根据权利要求1所述的富集哌啶-2-甲酰苯胺类旋光化合物的方法，其特征在于：在步骤(1)中，引发剂分三次加入，分次加入的时间间隔为0.5～4小时一次，每次加入的量为引发剂总加入量的三分之一。

3.根据权利要求1所述的富集哌啶-2-甲酰苯胺类旋光化合物的方法，其特征在于：以摩尔比计，R型罗哌卡因、布比卡因或其中间体∶引发剂∶硫醇＝1∶0.2～1.6∶0.2～2.0。

4.根据权利要求1所述的富集哌啶-2-甲酰苯胺类旋光化合物的方法，其特征在于：步骤(1)中的引发剂选自偶氮二异庚腈、偶氮二异丁腈、过氧化二酰、过氧化苯甲酰或过氧化二月桂酰。

5.根据权利要求1所述的富集哌啶-2-甲酰苯胺类旋光化合物的方法，其特征在于：步骤(1)所述的惰性溶剂选自甲苯、对二甲苯、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯或邻二甲苯。

6.根据权利要求1所述的富集哌啶-2-甲酰苯胺类旋光化合物的方法，其特征在于：步骤(1)中所述的硫醇选自巯基丙酸甲酯、巯基乙酸甲酯、正八硫醇、巯基丁酸甲酯、巯基乙酸乙酯或巯基丙酸乙酯。

7.根据权利要求1所述的富集哌啶-2-甲酰苯胺类旋光化合物的方法，其特征在于：在步骤(2)中将步骤(1)所得的反应液加入酸进行成盐反应时控制水层pH至4～5，加入有机溶剂B抽提分离有机相，水相中加入碱调取pH为11～12。

8.根据权利要求1所述的富集哌啶-2-甲酰苯胺类旋光化合物的方法，其特征在于：在步骤(2)中的成盐的酸选用盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸或磷酸；中和水相用的碱选用氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铯、氢氧化镁或氨水。

9.根据权利要求1所述的富集哌啶-2-甲酰苯胺类旋光化合物的方法，其特征在于：步骤(2)中的有机溶剂B选用甲酸丙酯、乙酸丙酯、乙酸乙酯、甲苯、对二甲苯、乙腈、二氯甲烷、邻二甲苯、乙醚或甲基叔丁基醚。

10.根据权利要求1所述的富集哌啶-2-甲酰苯胺类旋光化合物的方法，其特征在于：步骤(3)中加入醇溶液选至C5以下的低级脂肪醇中的一种，优选为甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇。

11.根据权利要求1所述的富集哌啶-2-甲酰苯胺类旋光化合物的方法，其特征在于：步骤(3)中加入酮溶液选至丙酮、丁酮、戊酮或异丁酮中的一种。

12.根据权利要求1所述的富集哌啶-2-甲酰苯胺类旋光化合物的方法，其特征在于：步骤(3)中加入醇与酮溶液体积比为1∶1～10∶1。

13.根据权利要求1所述的富集哌啶-2-甲酰苯胺类旋光化合物的方法，其特征在于：步骤(4)中加入醇-酮混合溶液，醇选至甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇中的一种，酮选至丙酮、丁酮、戊酮或异丁酮中的一种。