[发明专利](R)-N-溴甲基纳曲酮晶型化合物、其制备方法、组合物及应用

说明书

技术领域

本发明属于制药领域，具体而言，本发明涉及(R)-N-溴甲基纳曲酮的一种新晶型化合物。此外，本发明也涉及所述晶型化合物的制备方法、包含该晶型化合物的药物组合物及其应用。

背景技术

甲基纳曲酮(MNTX)是纯阿片样物质拮抗剂纳曲酮的季胺衍生物，其作为盐存在。MNTX由于甲基基团的加入，使其比纳曲酮具有更大的极性和更小的脂溶性。这个特征使得MNTX更难通过血脑屏障，其更多地作用于外周而不是中枢神经，具有不与阿片样物质对中枢神经体系的镇痛作用相对抗的优点。

MNTX是手性分子，手性中心季胺氮有R和S两种构型。美国专利4176186、4719215、4861781、5102887、5972954、6274591、6559158和6608075，中国专利200480009190.8、2004800009191.2、200680008123.3、200680022957.X等都有描述。涉及R型异构体的(R)-N-溴甲基纳曲酮代号R-MNTX。结构式如下：

其具有降低阿片样物质的副作用而不降低阿片样物质的镇痛作用的特点，其中所述副作用包括恶心、呕吐、烦躁不安、尿潴留、肠蠕动减慢、便秘、胃蠕动减慢及胃排空的延迟等。此外，R-MNTX不但可以降低源自阿片样物质镇痛治疗的副作用，而且能降低由单独内源性阿片样物质所介导的副作用，包括胃肠蠕动抑制、手术后胃肠功能紊乱、特发性便秘和其他病症。

WO2008121352A2公开了R-MNTX具有多晶型的现象，并公开了其发现并制备的A、B、C和D四种晶型。鉴于该化合物的药学价值，获得具有其它确定晶型且适合工业化生产、纯度优良的该化合物也是重要的。

发明内容

本申请采用新的合成方法，制备了一种新的(R)-N-溴甲基纳曲酮晶型，其不同于现公开的4种R-MNTX晶型的任何一种，并提供了确切的单晶晶胞参数。

本发明的一个目的是提供一种新颖的(R)-N-溴甲基纳曲酮晶型化合物。

本发明的另一个目的是提供所述(R)-N-溴甲基纳曲酮晶型化合物的制备方法。

本发明的再一个目的是提供所述晶型化合物在制备治疗阿片样物质所致副作用的药物中的应用。

本发明的又一个目的是提供含有所述晶型化合物的药物组合物及其应用。

针对上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

一方面，本发明提供一种(R)-N-溴甲基纳曲酮晶型化合物，所述晶型化合物的X射线衍射图谱中包括以下2θ角所示的X射线衍射峰：15.86°±0.2°和25.60°±0.2°。

优选地，所述(R)-N-溴甲基纳曲酮晶型化合物的X射线衍射图谱中还包括以下2θ角所示的X射线衍射峰：7.36°±0.2°和21.96°±0.2°；

进一步优选地，所述晶型化合物的X射线衍射图谱中还包括以下2θ角所示的X射线衍射峰：10.62°±0.2°、14.16°±0.2°、14.44°±0.2°、16.06°±0.2°、19.92°±0.2°、23.88°±0.2°、24.52°±0.2°、28.06°±0.2°、28.92°±0.2°、32.02°±0.2°、32.92°±0.2°、36.52°±0.2°、37.46°±0.2°和42.34°±0.2°；

更优选地，所述(R)-N-溴甲基纳曲酮晶型化合物的X射线衍射图谱如图1所示。

此外，本发明还提供了上述晶型化合物确切的单晶晶胞参数：α＝90deg；β＝90.022(3)deg；γ＝90deg；晶胞体积Z＝2；晶体尺寸0.20×0.18×0.10mm。

另一方面，本发明提供了上述(R)-N-溴甲基纳曲酮晶型化合物的制备方法，该方法包括将(R)-N-溴甲基纳曲酮粗品溶于含水甲醇溶液中，加热过滤，滤液冷却析出晶体，过滤后真空干燥。

在上述反应中，该含水甲醇溶液的含水量为5体积％～30体积％，含水甲醇溶液体积与(R)-N-溴甲基纳曲酮粗品重量之比为10～30ml∶1g；

优选地，所述含水甲醇溶液的含水量为10体积％～20体积％，含水甲醇溶液体积与(R)-N-溴甲基纳曲酮粗品重量之比为14～20ml∶1g；

进一步优选地，所述含水甲醇溶液的含水量为15体积％，含水甲醇溶液体积与(R)-N-溴甲基纳曲酮粗品重量之比为18ml∶1g。

在加热过滤和冷析结晶的过程中，加热过滤的温度优选60℃，然后滤液优选在5℃冷却析出晶体。