[发明专利]一种利普司他汀的提纯方法

说明书

技术领域

本发明涉及制药领域，具体而言，涉及一种利普司他汀的提纯方法。

背景技术

利普司他汀(lipstatin)是毒三素链霉菌(Streptomyces toxytricini)的代谢产物，能选择性抑制胃肠道中胰脂肪酶的活性，减少脂肪的分解和吸收，其结构式如式I所示。其四氢衍生物奥利司他(orlistat)已被罗氏公司(Roche lnc.)成功开发为减肥药——赛尼可，是目前唯一作为非中枢神经系统作用而上市的治疗肥胖症的药物。因而，发酵法生产利普司他汀备受关注。

通过微生物生物合成的利普司他汀生产工艺流程主要包括以下步骤：微生物发酵液直接采用超声破碎细胞，用有机溶剂抽提，之后将抽提液浓缩，从而得到粗晶体，然后经过色谱纯化得到最终产品。

目前微生物生物合成的利普司他汀的分离提取工艺主要采用有机溶剂提取法，该提取法存在以下缺点：1、在分离提炼过程中大量使用了丙酮、乙酸乙酯与价格较贵的正己烷等有机溶剂，从而会在生产过程中在生产过程中产生大量的废水、废气等有毒有害物质，对于环境有污染，对于操作人员的健康有毒害；2、其工艺路线比较复杂，提取过程步骤多，时间长易发生降解，操作工艺点的技术要求多；3、目标产物的损失较大，得率低，因此生产成本高；4、成品纯度较低；5、成品有有机溶剂残留，影响成品质量。

发明内容

为解决现有技术中存在的上述问题，本发明提供一种高效、环保、工艺简单、成品纯度高、得率高的提纯化利普司他汀的方法。

具体而言，本发明提供：

(1)一种利普司他汀的提纯方法，该方法包括：将含有利普司他汀的固态混合物通过超临界CO₂流体进行萃取，然后将所得的利普司他汀萃取液进行提纯，从而得到利普司他汀。

(2)根据(1)所述的提纯方法，其中，所述含有利普司他汀的固态混合物是通过将生产利普司他汀的毒三素链霉菌(Streptomycestoxytricini)的发酵液进行干燥得到的。

(3)根据(2)所述的提纯方法，其中，所述干燥通过喷雾干燥方式实现，在对所述发酵液进行所述喷雾干燥时，所用喷雾干燥机的气体进口温度为40-60℃、气体出口温度为35-50℃，所述喷雾干燥机的塔内物料温度为40-55℃、塔内压力为250-350kPa，所得到的固态粉末的粒度为20-80目。

(4)根据(3)所述的提纯方法，其中，所述喷雾干燥机为离心喷嘴喷雾干燥机，所述气体进口温度为50℃，所述气体出口温度为40℃，所述塔内物料温度为45℃，所述塔内压力为300kPa，所得到的固态粉末的粒度为40目。

(5)根据(2)所述的提纯方法，其中，所述干燥通过冻干方式实现，在对所述发酵液进行所述冻干时，预冻温度为-38℃，预冻时间为2-4h；主干燥升温时间为2h，主干燥温度为-8℃；压力为0.1mbar，以1分钟内压力升不超过0.25mbar判定主干燥完成；二次干燥温度为30℃-60℃，压力0.03mbar，以1分钟内压力升不超过0.06mbar判定冻干结束。

(6)根据(1)所述的提纯方法，其中，所述的通过超临界CO₂流体进行萃取的步骤包括：

1)将所述固态混合物制成含水量为5％-30％、粒度为20-80目的粉末；

2)将所述粉末置于超临界CO₂萃取装置中进行萃取，其中萃取温度为35-60℃、萃取压力为20-40MPa、萃取时间为2-4小时、CO₂流量为10-30L/h、夹带剂的流量为2-4L/h、所述夹带剂的体积与所述粉末的重量之比为3-5∶1，所述体积的单位为L，所述重量的单位为Kg。

(7)根据(6)所述的提纯方法，其中，所述的通过超临界CO₂流体进行萃取的步骤还包括：

3)将步骤2)所得物在第一分离釜中进行第一次分离，所述第一次分离的温度为30-50℃、压力为5.5-8MPa；以及

4)在第二分离釜中进行第二次分离，所述第二次分离的温度为25-40℃、压力为5-7MPa；以及

5)合并从所述第一分离釜与所述第二分离釜分离得到的利普司他汀萃取液。

(8)根据(6)所述的提纯方法，其中，所述夹带剂为选自乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯中的一种或几种。

(9)根据(8)所述的提纯方法，其中，所述夹带剂为乙醇和/或丙酮。