[发明专利]一种手性5-保护-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮的制备方法

权利要求书

1.一种手性-5-保护-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮的制备方法，即立体构型为(1S，4S)-5-保护-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮的制备方法，其特征在于是以N-保护-4R-羟基-2S-脯氨酸为原料，以氯甲酸酯或膦酰氯为羧基活化剂，以有机碱为缚酸剂，在惰性气体氮气保护下于无水有机溶剂中进行反应，步骤如下：

1)在-30～15℃温度下，将N-保护-4R-羟基-2S-脯氨酸和有机碱加入反应釜中，滴加羧基活化剂，制得混酐反应液，N-保护-4R-羟基-2S-脯氨酸、有机碱和羧基活化剂的摩尔比为1∶1～2∶1～2；

2)在-30～15℃温度下，在向上述混酐反应液中加入有机碱后，再滴加磺酰氯，制得磺酯化混酐反应液，N-保护-4R-羟基-2S-脯氨酸、有机碱和磺酰氯的摩尔比为1∶1～2∶1～2；

3)在-30～15℃温度下，向上述磺酯化混酐反应液中加入硫源水溶液，升温至20～70℃进行环合反应，即可制得目的物，N-保护-4R-羟基-2S-脯氨酸与硫源的摩尔比为1∶1～2；

所述N-保护-4R-羟基-2S-脯氨酸中的N-保护基为苄氧羰基、对硝基苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、叔丁氧羰基、异丙氧羰基、烯丙氧羰基、二甲氧基膦酰基、二乙氧基膦酰基、二异丙氧基膦酰基、二苯氧基膦酰基、对甲苯磺酰基、苯磺酰基、甲磺酰基、苄基、C1～C9烷基或C1～C9酰基；

所述无水有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或二氧六环；

所述硫源为硫氢化锂、硫氢化钠、硫氢化钾、硫氢化钙、硫氢化镁、硫氢化锌、硫氢化铁、硫氢化亚铁、硫氢化铝、或硫氢化钡；

所述制备混酐反应液、磺酯化混酐反应液或加入硫源的步骤中，加入相转移催化剂或酰化催化剂，相转移催化剂选自季铵盐、季膦盐，所述季铵盐为苄基三甲基氟化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三甲基溴化铵、苄基三甲基碘化铵、苄基三甲基氢氧化铵、苄基三甲基硫酸氢铵、苄基三乙基氟化铵、苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、苄基三乙基碘化铵、苄基三乙基氢氧化铵、苄基三乙基硫酸氢铵、苄基三丁基氟化铵、苄基三丁基氯化铵、苄基三丁基溴化铵、苄基三丁基碘化铵、苄基三丁基氢氧化铵、苄基三丁基硫酸氢铵、四丁基氟化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基氢氧化铵、四丁基硫酸氢铵或十六烷基三甲基氯化铵；所述季膦盐为三苯基苄基氯化膦、三苯基苄基溴化膦、四丁基氯化膦或四丁基溴化膦；所述酰化催化剂为4-二甲胺基吡啶。

2.根据权利要求1所述手性-5-保护-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮的制备方法，其特征在于：所述氯甲酸酯和膦酰氯类羧基活化剂为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸正丙酯、氯甲酸正丁酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸叔丁酯、氯甲酸苄酯、氯甲酸对硝基苄酯、二甲氧基膦酰氯、二乙氧基膦酰氯、二异丙氧基膦酰氯或二苯基膦酰氯。

3.根据权利要求1所述手性-5-保护-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮的制备方法，其特征在于：所述有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶或4-二甲胺基吡啶。

4.根据权利要求1所述手性-5-保护-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮的制备方法，其特征在于：所述磺酰氯为甲烷磺酰氯、乙烷磺酰氯、丙烷磺酰氯、丁烷磺酰氯、苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯。