[发明专利]一类新型的Exendin-4类似物及其制备方法

权利要求书

1.一类新型的Exendin-4类似物，氨基酸序列如下：

His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-XXa14-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-XXa25-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Xaa39

其中Xaa14选自D-Met、β-Met、β-D-Met、Ala、D-Ala、β-Ala、β-D-Ala、Nle、D-Nle、β-Nle、β-D-Nle、Nva、D-Nva、β-Nva、β-D-Nva、D-Val、β-Val、β-D-Val、D-Ile、β-Ile、β-D-Ile、D-Leu、β-Leu或β-D-Leu中的一种，其中优选Nle，Nva，D-Met，D-Nle，D-Val，β-Leu，β-Ile或β-Val，最优选D-Met，Nle，Nva或β-Leu；

其中Xaa25选自D-Trp、β-Trp、β-D-Trp、1-NaI、1-D-NaI、β-1-NaI、β-1-D-NaI、2-NaI、2-D-NaI、β-2-NaI、β-2-D-NaI、Bip、D-Bip、β-Bip、β-D-Bip、Cha、D-Cha、β-Cha、β-D-Cha、Pal、D-Pal、β-Pal、β-D-Pal、Bta、D-Bta、β-Bta或β-D-Bta中的-种，其中优选Bip，Cha，Pal，Bta，D-Trp，1-NaI，2-NaI或2-D-NaI，最优选D-Trp，1-NaI，2-NaI或2-D-NaI；

其中Xaa39代表第39位氨基酸，选自Ser或Ser-NH₂。

2.权利要求1所述Exendin-4类似物的制备方法，步骤如下：

(1)在树脂上固相合成多肽；

(2)将步骤(1)的产物在三氟乙酸或氢氟酸中进行裂解，优选三氟乙酸，加入侧链保护基清除剂；并与5-20倍体积比的冰乙醚混合，沉淀多肽，离心，干燥得到粗肽；

若本发明所涉及的多肽C末端为丝氨酸的羧酸形式则步骤(1)采用偶联Ser的Wang树脂进行合成，若本发明所涉及的多肽C末端为丝氨酸的酰胺形式则步骤(1)采用Rink AmideMBHA树脂进行合成。

3.权利要求2所述的制备方法，特征在于步骤(1)是在液相环境中进行，具体包括：浸泡树脂-脱除氨基保护基-洗涤-监测-偶联氨基酸-监测-洗涤-脱除氨基保护基(顺序连接其余氨基酸)-干燥树脂。

4.权利要求3所述的制备方法，特征在于步骤(1)中的氨基保护基选自：叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Z)和9-芴基-甲基羰基(Fmoc)，优选9-芴基-甲基羰基(Fmoc)。

5.权利要求3或4所述的制备方法，特征在于步骤(1)的液相环境所用溶剂选自：二甲基甲酰胺(DMF)或二氯甲烷(DCM)，优选DMF。

6.权利要求3或4所述的制备方法，特征在于步骤(1)中氨基酸的偶联需要加入偶联试剂，偶联试剂由碳二亚胺型试剂或者苯并三氮唑鎓盐型试剂与1-羟基苯并三唑(HOBt)组成。

7.权利要求1所述的Exendin-4类似物在制备治疗糖尿病药物中的应用。