[发明专利]一种生物杀菌滴眼液制剂

说明书

技术领域

本发明属于医用制剂领域，具体的说涉及一种生物杀菌滴眼液制剂。

背景技术

临床常见感染性眼病，如眼结膜炎和角膜炎多以细菌性感染为主。大量的临床病原学分析表明，革兰氏阳性球菌，如表皮葡萄球菌金黄色葡萄球菌和微球菌等是主要致病菌；革兰氏阴性杆菌，如铜绿假单胞菌和大肠埃希菌等次之。革兰氏阳性菌感染的比例有逐年增高的趋势，革兰氏阴性杆菌呈下降趋势。目前，细菌性眼病治疗主要以抗生素滴眼液最为常用，但容易产生耐药性。随着抗生素的大量应用，耐药菌株也不断增加。并且抗生素眼药水因其副作用不宜长期使用。因此，研制新的用于治疗细菌性眼病的眼用制剂就成为了研究的热点。近几年来，国内外新型抗菌药物-具有独特杀菌活性的生物杀菌剂如溶葡萄球菌酶、溶菌酶以及抗菌肽越以及抗菌肽来越受到关注。溶葡萄球菌酶是Staphylococus Simulans葡萄球菌分泌于胞外的蛋白产物，分子量为27kDa，含246个氨基酸，是一种肽链内切酶，等电点为10.4～11.4，生理条件下带正电荷。该酶可切断葡萄球菌细胞壁肽聚糖中的五甘氨酸肽键桥结构，从而达到迅速溶解并杀死细菌的目的。即使是耐药性金黄色葡萄球菌，MRSA及“超级细菌”，溶葡萄球菌酶也同样有很强的杀菌作用，而且不容易诱导产生耐药菌株，且具有良好的生物相容性。溶菌酶(lysozyme)是一类能使细菌、酰胺酵母菌或霉菌细胞壁溶解，导致微生物死亡的溶菌因子，等电点为10.7-11.0。革兰氏阳性细菌细胞壁主要由肽聚糖(Peptidoglycan)等多糖和小分子肽蛋白组成，在细胞壁的网状结构中糖苷键和肽键是其主要的连接键。溶菌酶可通过水解细胞壁和外膜层中肽聚糖的糖苷键(N-乙酰胞壁酸C-1与N-乙酰葡萄糖胺C-4之间的β-1，4糖苷键、肽键如D-Ala与Lys间肽键等)和酰胺键(如N-乙酰壁酸与Ala间酰胺键等)，使细菌细胞壁网状结构破坏，细胞壁溶解而死亡。抗菌肽是生物体内经诱导产生的一种具有生物活性的小分子多肽，分子量在2000～7000左右，由20～60个氨基酸残基组成。这类活性多肽多数具有强碱性、热稳定性以及广谱抗菌等特点。

由于传统的眼用制剂存在一些明显的缺点如：药物在眼部病变部位停留时间短，吸收欠佳，需要频繁给药等。因此如何提高生物杀菌剂在眼部吸收，改善其治疗指数，减少其不良反应，是本发明需要解决的问题。

发明内容

本发明需要解决的技术问题是提供一种在眼部滞留时间长，杀菌效能强的生物杀菌滴眼液制剂。

本发明的构思是这样的：

微球或纳米粒为载体的眼部给药系统与传统的滴眼液相比，可显著提高药物在眼部的生物利用度。另外，透明质酸、羧甲基纤维素钠、卡波姆、硫酸软骨素等具有生物黏附特性的聚合物可与结膜黏蛋白结合，延长药物粒子在角膜前区的滞留时间。本发明中的生物杀菌剂(溶葡萄球菌酶、溶菌酶和抗菌肽)为一种碱性蛋白质或多肽，在体内近于中性的pH环境下带有大量正电荷，可与带负电荷的生物黏附材料经正负电荷相互作用形成纳米粒或微粒，可产生药效的叠加效应从而提高生物酶在眼部的杀菌效力。

本发明的技术方案如下：

一种生物杀菌滴眼液制剂，以重量百分比计，其组分包括：生物杀菌成分0.0001～1％；负电荷生物黏附材料0.001～10％，抑菌剂0～0.4％，缓冲液余量。

所述的生物杀菌剂为溶菌酶、溶葡萄球菌酶及抗菌肽中的一种或以上。

所述的负电荷生物黏附材料为透明质酸钠、硫酸葡聚糖、羧甲基纤维素钠、卡波姆、硫酸软骨素、海藻酸钠中的一种或以上。

所述的抑菌剂为洗必泰、三氯叔丁醇、苯氧乙醇一种或以上。

所述的缓冲液为磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、吉斐氏缓冲液、醋酸钠-硼酸缓冲液中的一种。

具体实施方式

实施例1抗菌肽-硫酸软骨素滴眼液的制备

取抗菌肽12mg加1ml水溶解，0.22μm滤膜过滤除菌。取硫酸软骨素0.1g加1ml水溶解，0.22μm滤膜过滤除菌。将过滤后的抗菌肽溶液和硫酸软骨素溶液混合搅拌，以磷酸盐缓冲液(pH 6.5)稀释1000倍，即得抗菌肽-硫酸软骨素滴眼液。

实施例2溶菌酶-透明质酸钠滴眼液的制备

取溶菌酶120mg加1ml水溶解，0.22μm滤膜过滤除菌。取透明质酸钠0.1g加1ml水溶解，0.22μm滤膜过滤除菌。将过滤后的溶菌酶溶液和透明质酸钠溶液混合搅拌，以硼酸盐缓冲液(pH 7.4)稀释1000倍，即得溶菌酶-透明质酸钠滴眼液。

实施例3溶葡萄球菌酶-硫酸葡聚糖滴眼液的制备