[发明专利]化合物(E)-N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-3-苯基丙烯酰胺在制备抗阿尔兹海默症药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物，具体涉及抗阿尔兹海默症药物，尤其涉及化合物(E)-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-3-苯基丙烯酰胺(gx50)在制备抗阿尔兹海默症药物中的应用。 

背景技术

阿尔兹海默症，又称老年痴呆是一种神经退行性疾病，主要的临床表现是在没有意识障碍的状态下，记忆、思维、分析判断、视空间辨认、情绪等方面发生了障碍。病人的记忆能力逐渐衰退。Aβ淀粉样蛋白(β-amyloid)在脑部的聚集是阿尔兹海默症重要的病理特征。Aβ淀粉样蛋白(β-amyloid)能够毒害神经元细胞，从而导致神经细胞的调亡。目前抗老年痴呆症的药物集中在阻止β淀粉样蛋白(Aβ)肽毒害神经元细胞。包括1)，设计小分子或者多肽和β淀粉样蛋白(Aβ)肽竞争性的结合受体蛋白α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7nAChR)；2)，设计特异性结合β淀粉样蛋白(Aβ)肽的抗体，从而阻碍其发挥作用。比如专利CN01120278.5(降低脑内与老年痴呆有关的淀粉样变纤维的融合人抗体)设计了一系列可以特异性结合β淀粉样蛋白(Aβ)肽的抗体，作为可能的抗阿尔兹海默证药物。但是该现 有技术提供的药物为多肽，必须通过外周循环系统注射才能发挥作用。除此以外，其毒理性质未知。因此，设计抗阿尔兹海默症的新药具有较大的经济效益和社会效益。 

β淀粉样蛋白(Aβ)肽对胆碱类受体有毒害作用，从而使这些离子通道(比如α7nAChR)不能够发挥其传导信号的作用。α7nAChR激动剂能够有效地激发α7nAChR离子通路，阻止β淀粉样蛋白(Aβ)肽对神经系统的毒害作用。从而改善阿尔兹海默症患者的记忆能力。 

3-(2，4-二甲氧基苯甲基)假木贼碱(3-(2，4-dimethoxybenzylidine)anabaseine，GTS21，又称DMXBA)是一种已知的α7nAChR激动剂，被证明可以用于治疗阿尔兹海默症。目前已经处于四期临床研究阶段。 

GTS21的结构式如下： 

α7烟碱乙酰胆碱受体(α7nAChR)是阿尔兹海默症的重要靶点之一，本发明人设计了针对于该受体的配体小分子化合物gx50，通过实验，证实了gx50小分子能够结合到目标蛋白α7烟碱乙酰胆碱受体(α7nAChR)上，能够有效地抑制A β淀粉样蛋白(β-amyloid)诱导的神经胶质细胞的炎性因子的分泌，阻止细胞凋亡蛋白的表达， 减少细胞凋亡，从而有效地保护神经细胞，因此，可用于研究开发制备抗阿尔兹海默症的药物。 

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于根据化合物(E)-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-3-苯基丙烯酰胺(gx50)的特性，研究设计用于制备抗阿尔兹海默症的药物。 

本发明提供了化合物(E)-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-3-苯基丙烯酰胺在制备抗阿尔兹海默症药物中的应用。 

本发明提供了化合物(E)-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-3-苯基丙烯酰胺，结构式如下式1： 

(E)-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-3-苯基丙烯酰胺(化合物1)为新型α7nAChR激动剂。 

化合物1可以通过市售或制备得到。 

本发明人进行了下列实验： 

(1)采用分子对接的方法比较(E)-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-3-苯基丙烯酰胺化合物1与GTS21同α7nAChR的结合方式和亲 和力。结果表明，化合物1分子同α7nAChR的亲和力强于GTS21。分子对接的能量值见下表。 

其中，总结合能＝静电相互作用能+范德华作用能+配体能量 

(2)原代SD大鼠神经细胞动物实验显示：化合物1能够与α7nAChR结合，并且结合位点与银环蛇毒素的结合位点一致。 

(3)将神经细胞的膜蛋白提取出来，与不同浓度的化合物1(A10：0μm，B10：2.5μm，C10：5μm，D10：10μm，E10：20μm)混合，结果显示，化合物1可以结合到神经细胞的α7nAChR上。 

(4)化合物1的抗炎活性实验，提示化合物1具有良好的抗炎活性。 

(5)化合物1对原代SD大鼠神经细胞活力影响的检测 

结果表明，化合物1预处理后，Aβ25-35诱导的神经细胞毒性显著改善，细胞活性由67.7％上升到86.2％。 

(6)化合物1对原代SD大鼠神经细胞凋亡的影响