[发明专利]一种药物固体制剂的制备方法及所得药物固体制剂

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种药物固体制剂的制备方法及所得药物固体制剂。

背景技术

在药物制剂领域，药物活性成分的粒径对固体制剂的制备过程和质量密切相关，粒径的减小是提高药物制剂溶出度和含量均匀度的关键。在具体的药物制剂的制备工艺中，通常依据药物的溶解特性和生物膜通透性，来选择合适的药物活性成分的粒径。例如，若属于溶解性较差，药物溶出是吸收限速过程的药物，可选择较小的粒径，以促进药物的吸收。在药物固体制剂的制备工艺中，时常涉及到对药物活性成分的粒径的选择控制。

目前，大多通过选择不同的机械粉碎方法及粉碎工艺条件，以实现对药物活性成分粒径的选择控制。万能粉碎机是一种在药物领域应用较广泛的粉碎机，对物料粉碎的作用以撞击力、剪切力为主，适用于多种中等硬度的干燥物料，处理后的平均粒径一般达到100微米左右。

但是，机械粉碎的处理方法存在粉尘多、污染环境和损耗大等问题。对于一些高活性药物，还容易在机械粉碎过程中，使操作人员产生不良反应，存在严重的安全隐患。例如，吸入较低剂量的镇静安眠药物粉末即可快速产生催眠效果，在对这类药物进行粉碎处理时，极易发生致操作人员快速催眠的不良反应，引发安全事故。再例如，在对一些高活性的激素或抗肿瘤等药物进行粉碎处理时，吸入或接触一定量的药物粉末，极易使操作人员产生严重的药物反应。

对于一些难溶性药物，平均粒径达到100微米左右，制得的固体制剂的溶出特性尚达不到要求。

在机械粉碎处理的工艺中，对于在固体制剂中含量较低(如≤5wt％)的高活性药物活性成分，还涉及其与辅料混合的分散均匀性问题。通常，采用将药物活性成分与辅料等量稀释逐步扩大的方法，以使药物活性成分在固体制剂中分散均匀。但该方法工艺操作繁琐，同样会产生粉尘多、污染环境、损耗大和劳动防护存在安全隐患等诸多问题。

此外，固体制剂的制备还需考虑产品的各种性能是否能满足需要。例如，是否能保证较佳的含量均匀度。再例如，稳定性是固体制剂质量的考察重点，其包括在固体制剂贮存期内，药物活性成分的化学稳定性、杂质的含量、固体制剂性状稳定性、以及溶出稳定性等，是否处在药品标准限度内。

因此，针对上述现有技术的缺陷，亟待寻求一种既可避免机械粉碎处理方法的上述缺陷，又可保证固体制剂各种性能优良的制备方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的固体制剂制备方法通过机械粉碎的方式选择控制药物活性成分的粒径，会造成环境污染，存在严重的安全隐患，损耗大，且所得固体药物制剂的溶出性等不够理想的缺陷，而针对水不溶性或水难溶性酸性药物，提供一种操作更简便，污染更小，没有前述安全隐患，且能保证所制得的固体制剂具有优异的溶出特性、稳定性和含量均匀度的药物固体制剂的制备方法及所得药物固体制剂。

为解决上述技术问题，本发明人另辟蹊径，独特的采用碱性溶液溶解水不溶性和/或水难溶性酸性药物，之后在制粒过程中，使药物回复固体状态，从而避免了机械粉碎处理的诸多缺陷。并且，本发明人还意外发现，该方法所制得的水不溶性和/或水难溶性酸性药物固体制剂具有优异的溶出特性、稳定性和含量均匀度。

本发明的药物固体制剂的制备方法包括如下步骤：将水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分溶于含碱化剂的碱性溶液中，制得含药碱性液；之后，将辅料和所述的含药碱性液均匀混合，进行湿法制粒。

本发明中，所述的水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分选自现有的各种符合上述性质的药物活性成分，包括同时具有酸性基团和碱性基团的两性药物活性成分。本领域中，所述的酸性药物活性成分大都为弱酸类药物活性成分。本发明优选活性较高、在固体制剂中含量较低(一般为20％以下，较佳的为10％以下，更佳的为5％以下，百分比为质量百分比)的水不溶性或水难溶性酸性药物活性成分。更具体的，本发明优选但不限于格列吡嗪、叶酸、布美他尼、双氯非那胺、异卡波肼、苄氟噻嗪、对氟噻嗪、甲氨蝶呤、维生素H、己烷雌酚、吲达帕胺、呋塞米、硫鸟剽呤、别嘌醇、格列喹酮、辛伐他汀、来氟米特、氢氯噻嗪或苯巴比妥。

根据水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分在固体制剂中的常规含量，即可确定制备过程中，水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分占湿法制粒干物料的质量百分比。根据需要，除水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分之外，还可加入其他药物活性成分制成复方固体制剂。