[发明专利]细胞外基质蛋白1及其调节剂在制备过敏性疾病诊断或治疗药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于生物技术领域；更具体地，本发明涉及细胞外基质蛋白1及其调节剂在制备过敏性疾病诊断或治疗药物中的应用。

背景技术

在过去的二十年中，像哮喘等过敏性疾病在西方国家发病率已超过人口的25％，而且呈稳定的上升趋势。而在中国的北京，上海和广州等发达的城市，过敏性疾病的发病率也逐年增加。这不仅影响人们的生活质量，特别是幼儿哮喘，直接影响了儿童身体的正常发育，还对国家经济的发展造成一定阻碍作用。

当机体幼稚Th细胞被抗原递呈细胞激活后，经过克隆增殖与细胞分化，形成不同的细胞亚型如Th1，Th2，Th17和Treg等。不同的细胞亚型介导不同的疾病，其中Th2细胞分泌大量的白介素4，5和13。Th2细胞功能为辅助B细胞增殖、分化，介导体液免疫应答，参与I型超敏反应等，在抗寄生虫以及过敏反应中起到重要的作用。Th2细胞能够介导过敏性哮喘、皮肤炎症反应、过敏性皮炎，寄生虫感染等。

作为Th2细胞介导的过敏性疾病的一种，过敏性哮喘是一种肺部的慢性炎症疾病，它的主要特征有血清中IgE水平升高，肺部嗜酸性粒细胞等炎症细胞浸润，黏液分泌过多，呼吸道非特异性反应增强。过敏性哮喘的发病机理可以简单地概括为：机体在呼吸道接触到某种过敏原而发生免疫反应产生针对该过敏原的特异性IgE类抗体，并且这些抗体通过受体结合于肥大细胞表面；当机体再次遇到相同过敏原时，该过敏原就能和特异性的IgE结合，从而使肥大细胞表面的IgE发生桥联，引起了肥大细胞的脱颗粒作用，释放白三烯，组胺等介质，招募炎症细胞浸润到肺组织，导致平滑肌收缩，血管扩张，气管阻塞，肺部炎症发生。从免疫学的层面上来讲，过敏性哮喘是一个典型的Th2反应。CD4阳性的辅助性T细胞通过其表面的受体TCR识别过敏原，并释放白细胞介素，趋化因子等细胞因子，表达一些共刺激因子，Th2细胞释放的Th2类型的细胞因子IL-4和共刺激因子CD40L能够传递给B细胞进行抗体重链转换的信号，从而使B细胞分泌IgE类抗体；它分泌的IL-4，IL-10可以调节肥大细胞的功能，同时IL-5又是嗜酸性粒细胞浸润和发挥功能必不可少的因素。

虽然目前国内外对Th2细胞介导的过敏性疾病的研究日益加深，但是有效的特异性治疗手段却相对甚少，其中很大一部分原因在于过敏原的多样性和复杂性。目前的治疗药物如糖皮质激素，β2受体激动剂，茶碱，白三烯受体拮抗剂等都具有一定的负作用和耐受性。因此，如何针对炎症发生的机制发展新的诊断和治疗手段，研发出新的抗过敏药物，有着非常重要的科学意义。

发明内容

本发明的目的在于提供细胞外基质蛋白1及其调节剂在制备Th2细胞介导的过敏性疾病诊断或治疗药物中的应用。

在本发明的第一方面，提供一种细胞外基质蛋白1的抑制剂的用途，用于制备防治或改善Th2细胞介导的过敏性疾病的组合物。

在另一优选例中，所述的组合物还用于：

抑制Th2细胞迁移出脾脏或淋巴结到达病灶部位；

降低Th2免疫应答；

下调血清中IgE水平；

减轻肺部的炎症侵润；

降低趋化因子受体S1P1和CCR4表达；或

降低转录因子klf2表达。

在另一优选例中，所述的细胞外基质蛋白1的抑制剂选自：

特异性干扰细胞外基质蛋白1基因或其上游基因表达的干扰分子(如小干扰RNA分子或反义核苷酸)；

特异性与细胞外基质蛋白1结合的抗体或配体。

在另一优选例中，所述的细胞外基质蛋白1基因的上游基因是gata3或stat6基因。

在另一优选例中，所述的细胞外基质蛋白1的抑制剂是干扰分子，其选自：

序列如SEQ ID NO：2所示的寡核苷酸，或包含SEQ ID NO：2所示的寡核苷酸序列的表达载体(干扰gata3基因的表达)；或

序列如SEQ ID NO：1所示的寡核苷酸，或包含SEQ ID NO：1所示的寡核苷酸序列的表达载体(干扰细胞外基质蛋白1基因的表达)。

在另一优选例中，所述的包含SEQ ID NO：1或2所示的寡核苷酸序列的表达载体在进入体内后能够形成特异性干扰细胞外基质蛋白1基因或其上游基因的表达的抑制剂。

在另一优选例中，所述的Th2细胞介导的过敏性疾病选自(但不限于)：过敏性哮喘，皮肤炎症反应，过敏性皮炎，寄生虫感染。

在本发明的另一方面，提供一种防治Th2细胞介导的过敏性疾病的干扰分子，选自：