[发明专利]取代的异吲哚啉-1,3二酮衍生物

说明书

发明背景 

许多现有药物受限于不良的吸收、分布、代谢和/或排泄(ADME)性质，这阻止了它们更广泛地使用或限制其于特定适应症中的用途。不良的ADME性质也是候选药物在临床试验中失败的主要原因。虽然制剂技术和前药策略可以在某些情况下用于提高某些ADME性质，但这些方法经常不能解决许多药物和候选药物存在的基本的ADME问题。一种这样的问题是导致许多药物被从身体过快清除的快速代谢，否则该药物在治疗疾病方面是非常有效的。对于快速药物清除的可能解决方案是频繁或高剂量给药来达到足够高的药物血浆水平。然而，这引入了许多潜在的治疗问题，如患者对于给药方案的依从性差、更高的剂量使得副作用更加剧烈和治疗费用增加。快速代谢的药物也可能使患者暴露于不需要的毒性的或反应性的代谢物。 

影响许多药物的另一种ADME限制是有毒的或生物反应性的代谢物的形成。因此，一些接受该药物的患者可能会经历毒性，或这类药物的安全剂量可能会受到限制而使得患者接受次优量的活性剂。在某些情况下，改变给药间隔或制剂方法可有助于减少临床不良反应，但这些不需要的代谢物的形成通常是该化合物的代谢固有的。 

在某些选择的情况下，代谢抑制剂将与被过快清除的药物共同施用。这就是用于治疗HIV感染的蛋白酶抑制剂类药物的情况。FDA建议，这些药物与作为细胞色素P450酶3A4(CYP3A4)的抑制剂利托那韦(ritonavir)共同施用，这种酶通常负责这些药物的代谢(参见，Kempf，D.J.等人，Antimicrobial agents and chemotherapy，1997，41(3)：654-60)。然而，利托那韦导致不良反应，并增加HIV患者(其早已必须服用不同药物的组合)的服药负担(pill burden)。类似地，为了减少假性延髓情绪(pseudobulbar affect)治疗中右美沙芬的快速CYP2D6代谢的目的， CYP2D6抑制剂奎尼丁添加到右美沙芬。然而，奎尼丁具有有害的副作用，这极大地限制其在潜在的联合疗法中的使用(参见Wang，L等人，Clinical Pharmacology and Therapeutics，1994，56(6Pt 1)：659-67；和在www.accessdata.fda.gov上对于奎尼丁的FDA标签)。 

在一般情况下，将药物与细胞色素P450抑制剂组合不是令人满意的减少药物清除的策略。CYP酶活性的抑制会影响由该同样的酶代谢的其他药物的代谢和清除。CYP抑制可能导致其他药物在体内累积到毒性水平。 

用于提高药物的代谢性质的潜在有吸引力的策略是氘修饰。以这种方法，技术人员试图通过用氘原子替代一个或多个氢原子来减缓CYP介导的药物代谢或减少不需要的代谢产物的形成。氘是安全、稳定、无放射性的氢同位素。相比于氢，氘与碳形成较强的键。在选择的情况下，氘赋予的键强度增强可以正向影响药物的ADME性质，从而产生提高的药物效力、安全性和/或耐受性的潜力。同时，由于氘的大小和形状基本上与氢相同，因此与仅包含氢的原有化学体相比，氘替代氢预期不会影响药物的生物化学效力和选择性。 

在过去35年中，对于非常小百分比的批准药物报告了氘替代对于代谢率的效应(例如，参见，Blake，MI等人，J Pharm Sci，1975，64：367-91；Foster，AB，Adv Drug Res 1985，14：1-40(“Foster”)；Kushner，DJ等人，Can J Physiol Pharmacol 1999，79-88；Fisher，MB等人，Curr Opin Drug Discov Devel，2006，9：101-09(“Fisher”))。这些结果是多变的和不可预测的。对于一些化合物，氘化造成体内的代谢清除率下降。对于其他的化合物，代谢没有变化。再其他的一些化合物表现出代谢清除率提高。氘效应的可变性也使得专业人员质疑或不再考虑氘修饰作为用于抑制药物不良代谢的可行的药物设计策略(参见，Foster文献的第35页和Fisher文献的第101页)。 

即使是在氘原子在代谢的已知位点掺入时，氘修饰对于药物代谢性质的影响也不是可预测的。只有通过实际制备和测试氘化的药物，技术人员才能确定代谢的速度是否不同于其非氘化的对应物及如何不同。参 见，例如，Fukuto等人(J.Med.Chem.1991，34，2871-76)。许多药物具有代谢可能发生的多个位点。需要进行氘取代的位点和观察到对于代谢的效应(如果有的话)所必需的氘化程度对于各种药物是不同的。