[发明专利]治疗剂或细胞毒性剂与生物活性肽的偶联物

权利要求书

1.一种由下式表示的化合物：

其中：

X是细胞毒性剂或治疗剂；

n是0-6的整数，其中(CH₂)_n是烷基或环基基团；

R是N(R₁R₂)、OR₁或SR₁，其中R₁和R₂相互独立地是氢或直链或支链的含有少于11个碳原子的低级烷基，且其中R₃是NH(CH₂)mSH基团和m＝2-6、D或L半胱氨酸、二苯甲酮或OH基团，或是NH-Y-Z-Q；

Y是亲水性间隔序列，或者缺失；

Z是具有如下通式的连接肽：

A-B-C-E-F，其中：

A是D-Lys、D-Tyr、D-Ser或L-Ser，或者缺失；

B是D-Lys或D-Tyr，或者缺失；

C是Lys、Ser、hSer、Thr、Nle、Abu、Nva、(2-、3-或4-)吡啶基-Ala(Pal)、Orn、Dab、Dap、4-NH₂-Phe、D-4-OH-Pro或L-4-OH-Pro，或者缺失；

E是D-Lys、D-Tyr、D-Ser、D-4-OH-Pro、L-4-OH-Pro、3-碘-D-Tyr、3-5二碘-D-Tyr、3-砹-D-Tyr、3-5砹-D-Tyr、3-溴-D-Tyr、3-5二溴-D-Tyr、D-Asn、L-Asn、D-Asp、L-Asp、D-Glu、L-Glu、D-Gln或L-Gln；和

F是D-Lys、D-Tyr、D-Ser、L-Ser、D-4-OH-Pro、L-4-OH-Pro、3-碘-D-Tyr、3-5二碘-D-Tyr、3-砹-D-Tyr、3-5砹-D-Tyr、3-溴-D-Tyr、3-5-二溴-D-Tyr、D-Asn、L-Asn、D-Asp、L-Asp、D-Glu、L-Glu、D-Gln或L-Gln；

条件是当A、B、C和E分别是Tyr、Tyr、Lys和Tyr时，则F不是Lys；当A、B、C和E分别是Lys、Tyr、Lys和Tyr时，则F不是Tyr或Lys；当A和B缺失，且C和E分别是Lys和Tyr时，则F不是Tyr或Lys；和

Q为靶向部分。

2.根据权利要求1的化合物，其中R₃是NH-Y-Z-Q且所述化合物是由下式表示的偶联化合物：

3.根据权利要求1或2的化合物，其中X是细胞毒性剂。

4.根据权利要求3的化合物，其中X是烷基化剂、抗生素、抗代谢物、微管蛋白抑制剂、拓扑异构酶I或II抑制剂、激素激动剂或拮抗剂、凋亡剂、或免疫调制剂。

5.根据权利要求3的化合物，其中X是：喜树碱、同型喜树碱、秋水仙碱、硫秋水仙碱、combretastatin、dolistatin、阿霉素、氨甲蝶呤、鬼臼毒素、华根毒素、华根毒素D、紫杉醇(taxol)、紫杉醇(paclitaxel)、CC1065或美登素。

6.根据权利要求2的化合物，其中Y选自增加所述化合物的亲水性生物分布的肽和亲水性聚合物。

7.根据权利要求6的化合物，其中所述亲水性间隔序列是增加所述化合物的亲水性生物分布的肽。

8.根据权利要求7的化合物，其中所述肽具有通式U(V-V)_n，其中：

U是D-Pro、L-Pro、D-4-OH-Pro、L-4-OH-Pro、肌氨酸、Lys、Orn、Dab、Dap、4-NH₂-Phe或者(NH₂-(CH₂)_m-COOH)，其中m＝2-10，包括两端值，或者缺失；每一个V独立地选自：D-Ser、L-Ser、D-Thr、L-Thr、D-Gln、L-Gln、D-Asn、L-Asn、D-4-OH-Pro或者L-4羟基-Pro；和n＝1-50，包括两端值。

9.根据权利要求8的化合物，其中至少一个V是D-氨基酸。

10.根据权利要求8的化合物，其中V独立地为D-Ser或L-Ser。