[发明专利]一种环六肽抗菌化合物及其制备方法

说明书

技术领域：

本发明属于药物技术领域，具体涉及一种环六肽抗菌化合物及其制备方法。

背景技术：

抗生素是二十世纪人类的一项重要发明，自从青霉素出现以来，抗生素已经挽救了数以亿计的人类生命，但是随着抗生素的普遍应用，人们也日渐认识到其负面作用，耐药性细菌的出现即是其中一个重要问题。为了克服细菌的抗药性，必须开发结构更为新颖的新抗生素。

申请人在发明专利“环六肽抗菌化合物”(申请号：200910127994.2)中公开了一类新型环六肽抗菌化合物，主要包括yanglingmycin A，B和C三个组分，其氨基酸组成包括缬氨酸和其它非常见氨基酸，如2-甲氨基丙酸、哌嗪-3-羧酸以及6-氯-3α-羟基-1，2，3，3α，8，8α-六氢吡咯[2，3-并]吲哚-2-羧酸等。Yanglingmycins对蜡状芽孢杆菌(Bacillus cereus)，枯草杆菌(B.subtilis)，金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)以及耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus)等多种革兰氏阳性细菌具有强烈的抑制作用。

在后续的研究过程中，又从同一生物资源(Streptomyces alboflavus发酵液)中获得了一个新化合物，命名为Yanglingmycin D。上文述及的yanglingmycin A，B和C，以及与此结构类似的抗生素(如himastatin和chloptosin)其结构中均含有一个相同的氨基酸，即：6-氯-3α-羟基-1，2，3，3α，8，8α-六氢吡咯[2，3-并]吲哚-2-羧酸，Yanglingmycin D为该类抗生素中首个结构中不含卤素的化合物。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种新环六肽抗菌化合物yanglingmycin D，它具有新颖的分子结构，而且对多种病原细菌具有很高的抑制活性。

本发明的另一个目的是提供制备该抗菌化合物的方法。

采用高分辨质谱和核磁共振等波谱技术，确定了本发明所涉及化合物的化学结构，其结构式如下所示。

Yanglingmycin D由一分子缬氨酸、2-甲氨基丙酸、3α-羟基-1，2，3，3α，8，8α-六氢吡咯[2，3-并]吲哚-2-羧酸和三分子哌嗪-3-羧酸共计四种氨基酸组成，各氨基酸的构型为L-型或D-型。

本发明的优点是：Yanglingmycin D对蜡状芽孢杆菌(Bacillus cereus)，枯草杆菌(B.subtilis)，金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)等多种革兰氏阳性细菌具有强烈的抑制作用，尤其是对重要的抗性菌，如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistantStaphylococcus aureus，MRSA)具有很好的抑制活性。

具体实施方式

通过下述实施例有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。

实施例一

Yanglingmycin D的分离及结构鉴定

Streptomyces alboflavus发酵液(100L)经200目筛网过滤后，用草酸调pH 3.5，静置、过滤，加NaOH调滤液至中性，用2kg HPD-400大孔吸附树脂静态吸附过夜。将吸附好的大孔吸附树脂装入层析柱中，先用去离子水洗脱5000mL，洗脱液弃去。再用水∶甲醇＝7∶3，6∶4，5∶5，4∶6(V/V)及纯甲醇五种洗脱液进行梯度洗脱，每种洗脱液洗脱5000mL，收集水∶甲醇＝5∶5(V/V)洗脱的馏分，减压浓缩至50mL。浓缩液经0.45μm滤膜过滤后用制备液相色谱纯化，得到yanglingmycin D 1.8g。

采用高分辨质谱和核磁共振波谱技术鉴定yanglingmycin D的化学结构，其主要物理常数如下：