[发明专利]一种甘草次酸乳剂及其制备方法有效

专利信息
申请号: 201010623208.0 申请日: 2010-12-30
公开(公告)号: CN102085186A 公开(公告)日: 2011-06-08
发明(设计)人: 伞红男;郑建华;黄海;宋华先;王娟;徐庆春 申请(专利权)人: 北京中海康医药科技发展有限公司
主分类号: A61K9/107 分类号: A61K9/107;A61K9/14;A61K9/19;A61K31/56;A61P1/04;A61P31/04;A61P35/00;A61P1/16;A61P3/06;A61P31/18
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摘要:
搜索关键词: 一种 甘草 酸乳 及其 制备 方法
【说明书】:

技术领域

本发明涉及一种含难溶性药物甘草次酸的乳剂及其制备方法。

背景技术

甘草次酸(Glycyrrhetinic acid)又名甘草亭酸,是甘草中一类三萜皂苷甘草酸水解脱去糖酸链的产物。甘草次酸是甘草酸(如甘草酸单铵,甘草酸二铵)体内代谢后的活性成分,甘草次酸具有抗溃疡,抗菌,抗肿瘤,抗肝炎,降血脂及抗HIV活性等作用[谢世荣,赵洁,刘琳等.甘草次酸的研究与展望.大连大学学报.2005,26(4):85-88]。甘草次酸在抗肝脏疾病的应用研究中取得了突破性研究,通过提高对肝细胞的吸附能力达到保肝的作用,并具有抑制肝癌的作用。

甘草次酸结构式如下:

甘草次酸几乎不溶于水,现有技术中主要通过将甘草次酸进行结构修饰或成盐来降低其毒副作用和增大其在水中的溶解度。

甘草次酸琥珀酸半酯二钠盐临床上用于胃溃疡的治疗;甘草次酸钠口服给药有抗炎及免疫调节作用[朱任之.甘草次酸钠口服给药的抗炎及免疫调节作用.中国药理学通报.1996,12(6):542-544.]。

中国专利申请CN1762967公开了甘草次酸与碱性氨基酸或有机碱形成盐的制备方法及用途,改变了甘草次酸的水溶性,制备其注射剂和冻干粉针剂等剂型。

中国专利CN100488979公开了甘草次酸-30-酰胺类衍生物的合成方法及制剂用途,将11位的酮还原,3位羟基改造和30位羧基的改造,制备了注射剂,固体和液体的口服制剂,期望增强抗炎作用。

以上中国专利公开的甘草次酸盐虽然能提高药物的水溶性,但是由于甘草次酸结构修饰的合成反应步骤繁多,条件苛刻,且成本高,容易造成环境污染,可能引入制剂生产中含杂质难以控制等问题,尤其是注射剂的原料质量标准需严格控制,否则可能导致较大的毒副作用。

中国专利CN101366698公开了具有长循环作用的甘草次酸前体脂质体及其制备方法,该专利虽然不需要进行结构改造,但是仍具有以下缺点:1.脂质体不稳定;2.包封率低;3.引入乙醇、乙醚等有机溶剂,不易去除,且容易造成工业污染。

乳剂是一种由水相、油相、表面活性剂和稳定剂按适当比例经乳化制成的一种非均匀分散体系,能大大减少了刺激性的发生,临床实用性很强,患者耐受性良好,而且,粒径均匀,保质期长。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种甘草次酸乳剂及其制备方法,增加甘草次酸在乳剂中的溶解度,防止其遇水水解,并使其稳定的包封于乳剂的油相中。使制成的乳剂稳定性更好,放置后药物不宜析出,且不产生分层,并且让患者有良好的耐受性。本发明制备方法简便易行。

为了解决上述问题,本发明提供下述技术方案:

一种甘草次酸乳剂,包含甘草次酸,油,乳化剂,稳定剂,其中甘草次酸的重量体积百分比为0.6~2%,油重量体积百分比5~30%,乳化剂重量体积百分比0.1~6%,稳定剂重量体积百分比0.01~3%。

在本发明的另一个方面中,甘草次酸重量体积百分比为0.6~1%,油重量体积百分比为10~20%,乳化剂重量体积百分比为0.5~3%,稳定剂重量体积百分比为0.1~1%。

其中,

所述油选自精制大豆油、花生油、红花油、棉籽油、橄榄油、椰子油、麻油、鱼油、中链甘油单酯、中链甘油双酯、中链甘油三酯、油酸乙酯、乙酰化单甘油酯、丙二醇双酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯或其组合。

所述油为精制大豆油和中链甘油三酯,两者重量比为1∶1。

所述乳化剂为大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、精制蛋黄卵磷脂(磷脂酰胆碱含量98%以上)、甘油磷脂、氢化卵磷脂、氢化大豆磷脂、氢化甘油磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺或其组合,优选大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、精制蛋黄卵磷脂。

所述稳定剂选自油酸或其盐、胆酸或其盐、脱氧胆酸或其盐、或其任意组合。

所述甘草次酸乳剂包括口服乳液,水针,冻干粉针。其中,粉针剂型药物和辅料的重量体积百分比按照冻干前的体积计算。

所述水针剂中还需加入等渗调节剂,选自甘油,甘露醇,葡萄糖,氯化钠或其组合。

所述冻干粉针剂中还需加入冻干保护剂,选自甘露醇,蔗糖,海藻糖,乳糖,葡萄糖,甘氨酸或其组合。

本发明提供一种口服甘草次酸乳剂的制备方法,包括以下步骤:

(1)油相的制备:分别向油中加入乳化剂,稳定剂和甘草次酸,搅拌使其溶解,作为油相;

(2)初乳的制备:将步骤(1)油相加入水中,高速剪切分散,形成初乳;

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