[发明专利]一种基于非线性聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的胶束及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种基于非线性聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的胶束 及制备方法。

技术背景

近年来，生物降解高分子在组织工程、药物控制释放和环境材料 工程等领域有着广泛的应用，以聚己内酯(PCL)、聚L-丙交酯(PLLA) 及其与聚乙二醇(PEG)的嵌段共聚物为代表的脂肪族聚酯表现出优 良的生物相容性、药物透过性和生物降解性，得到越来越多研究者的 青睐。

目前研究最多的用于药物控释体系的两亲性嵌段共聚物主要集中 在的两嵌段和三嵌段聚合物。构成两亲性嵌段共聚物亲水嵌段的主要 是聚乙二醇(PEG)或称为聚氧乙烯(PEO)，具有良好的亲水性，与水 接触的界面自由能低，在水中具有延展结构，因而具有很高的链流动 性(即柔韧性)，可提供一定的空间稳定效应。提高药物载体表面的亲水 性可以降低药物的泄漏和以及血管内皮网状系统对药物的吞噬作用， 既提高了用药的安全性，又延长了药物的血液循环时间。疏水嵌段则 常常是利用聚乳酸、聚酯(聚己内酯等)、聚氧丙烯、聚苯乙烯、和聚氨 基酸，它们与PEG一起构成各种二嵌段或三嵌段的两亲性共聚物，可 形成各种胶束。

迄今为止，高分子科学家已经用两亲性嵌段共聚物制备了球形、 棒状、囊泡状、空心、管状、纤维状等形态丰富的胶束。其中典型的 是一种聚乙二醇-聚酯类两亲性嵌段共聚物，这些共聚物可以在水中 和有机溶剂中自组装成球形胶束。这些线性结构的两亲性嵌段共聚物 所形成的胶束形貌比较单一，而且作为药物载体通常载药量偏低(J. Polym.Sci.Poly.Chem.2007，45，5256；J.Controlled Release 2006，111， 271)。由于非线性的两亲性嵌段共聚物具有独特的空间结构和自组装 行为，因此基于非线性两亲性嵌段共聚物所合成的胶束，在理论研究 和工业应用方面有很重要的意义和价值。

发明内容

本发明的目的是提供一种基于非线性聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚 物的胶束，其为纺锤形，聚乙二醇∶聚乳酸摩尔配比为1-4∶1-16；

所述的聚乙二醇为单末端二羟基或单末端四羟基修饰的聚乙二醇， 或者，双末端四羟基修饰的聚乙二醇，聚乙二醇分子量为1000-4000； 所述的聚乳酸连接在聚乙二醇分子链的单侧末端，一共含有2或4条 聚乳酸分子链，或者，所述的聚乳酸连接在聚乙二醇分子链的双侧末 端，每侧各含有2条聚乳酸分子链，每条聚乳酸分子链的分子量为 1000-4000。

所述的聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物通过自组装的方式得到纺锤 形胶束，胶束粒子可以以溶液形式或冻干粉形式保存。

本发明的纺锤形胶束粒子长度在0.5-5μm，粒子中部宽度在 0.25-0.8μm。

本发明的胶束粒子可以包裹油溶性药物分子，胶束载药量为质量 百分比15.4-39.9％，药物包裹率为质量百分比36.4-70.8％。

本发明的聚乙二醇为高亲水性聚合物，无毒并可降解，具有极高 的生物相容性。

本发明的具有高度生物相容性的生物可降解的聚乳酸作为胶束粒 子的内核。

本发明的聚乙二醇为胶束粒子提供亲水外层，增加了粒子的水溶 性，还在血液循环过程中防止其他蛋白质、酶、多肽等生物活性物质 对胶束粒子的吸附，聚乙二醇的存在有效地屏蔽人体网状内皮系统 (RES)对胶束粒子的吞噬和排异，延长胶束粒子在血液中的循环时 间。

本发明的另一个目的是提供一种基于非线性聚乙二醇-聚乳酸嵌 段共聚物的胶束的制备方法，步骤和条件如下：

(1)合成单末端二羟基或双末端四羟基的聚乙二醇