[发明专利]用4-氨基吡啶持续治疗脱髓鞘病患者

说明书

本申请要求2009年9月4日提交的美国临时专利申请系列号61/240,100的优先权，其通过引用全本并入本文。

发明领域

本申请涉及神经病学和药物。在具体实施方案中，本发明涉及使用持续释放的4-氨基吡啶来改善或稳定患有神经细胞脱髓鞘的患者，例如患有多发性硬化(MS)的患者。

发明背景

MS被认为是一种自体免疫性疾病，其特征在于中枢神经系统(CNS)中的脱髓鞘(损害)区域。这种特征性脱髓鞘以及相关的炎性反应在通过损害处的神经纤维中导致异常脉冲传导或传导阻断。损害可以出现在CNS各处，但某些位置例如视神经、脑干、脊髓和脑室周围区域似乎特别易损。受损的动作电位传导或许是最常见的那些症状(例如麻痹、视觉异常、肌无力、眼球震颤、感觉异常和言语障碍)的主要促成因素。除了MS以外，其他的状况也被认为是脱髓鞘的诱因，例如创伤性脑损伤、脊髓损伤等。

随着对医学状况认识的进步，认知障碍看起来已成为MS患者的重大问题。含对照的神经心理学研究已经显示，相当大比例的多发性硬化患者经历了认知障碍。在约50％的患者中，短期记忆、持续注意力、概念抽象推理和信息处理速度被损害，但语言功能相对保留。(Rao等，Conference report：workshop on neurobehavioral disorders in multiple sclerosis.Arch Neurol 1993；50：658-662)Rao等证明了具有认知障碍的MS患者亚组与认知完全的MS患者亚组相比，更不可能被雇佣，更不可能参与社会和娱乐活动，而且需要更多的私人辅助，尽管这两个亚组具有的身体残疾程度相等。(Rao等，Cognitive dysfunction in multiple sclerosis；Impact on employment and social functioning.Neurology 1991；41：692-696)。

除了控制释放或持续释放配方之外，还使用静脉(i.v.)施用和立即释放(IR)的口服胶囊配方对4-氨基吡啶进行了研究。IR胶囊的施用在血浆中引起快速且短暂持续的4-氨基吡啶峰(图15)。早期的药代动力学研究使用口服施用的立即释放(IR)配方来进行，其由以明胶为基础的胶囊中的4-氨基吡啶粉或口服溶液组成。施用引起快速变化的4-氨基吡啶血浆水平，这不能被很好地耐受。然后开发了持续释放基质片剂(本文中称作氨吡啶-SR)。氨吡啶-SR在美国可以以商标Ampyra，Acorda Therapeutics，Hawthorne，NY获得。氨吡啶-SR基质片剂显示了改善的稳定性和适于一日给药两次的药代动力学特征。

对患有多发性硬化(MS)的人的研究包括1、2和3期临床试验显示，药物4-氨基吡啶改善被这种疾病损害的多种神经功能，而且特别关注了该药物改善步行和腿部力量的功效。

在本领域中，仍然对在患有脱髓鞘或创伤状况的患者群体中改善问题的方法存在着需求。

发明概述

在本文的描述、附图和表格中使用了许多术语。为了提供对说明书和权利要求的清晰且一致的理解，提供了以下定义：

定义