[发明专利]新的抗衰老肽及含有所述肽的化妆品和/或药物组合物

说明书

本发明涉及通式R₁-X₁-X₂-Ser-Pro-Leu-Gln-X₃-X₄-R₂的肽化合物，并涉及它们在用于预防和矫正衰老影响和UV照射对皮肤和皮肤附件的有害影响的化妆品和/或药物中的应用。

表皮的第一个功能是在外界环境与内部介质之间形成屏障。表皮的最外层，角质层，执行这项任务。其由在分化末期的角质形成细胞一角化细胞一构成，通过柔性和不可渗透性的厚细胞间粘合质彼此粘合。这个皮肤物理屏障使得人体可以保护自身免于各种类型攻击。这些攻击可具有不同内在来源，如随时间的衰老或者发生在疲劳、压力或者激素改变如妊娠期等期间的生物化学改变。其它攻击是外在来源的，如污染、日晒、疾病等。应答于这些攻击，皮肤外观发生改变，并观测到出现皱纹和细纹、色素沉着过多或者色素减少的区域、皮肤干燥或者甚至脱水、表皮变薄、弹性组织变性、瑕疵(imperfections)、衰老区(aged areas)等。这些改变是由于细胞更新功能、细胞结合力及胶原、弹性蛋白及其它蛋白质的合成的改变所致，最终导致皮肤的保护屏障特性降低以及降低外观的吸引力。所有这些改变不仅影响皮肤，也影响皮肤附件例如甲和头发。例如，头发变得无生命力或灰白，或者提前脱落。

为了克服这些缺点，近年来已经推出了众多化妆品组合物。这些组合物包括单独或组合使用水化剂、安抚剂、抗炎剂、抗自由基剂、抗泌脂剂、愈合剂、增白剂和角蛋白溶解剂，等等。不过，这些组合物目前无一能够预防或纠正内源性或外源性的皮肤老化迹象。

令人惊奇地，本申请人揭示了如下通式R₁-X₁-X₂-Ser-Pro-Leu-Gln-X₃-X₄-R₂的肽化合物，因其对皮肤老化的各种特征性症状的总体作用，其具有抗皮肤老化作用。现有技术领域中没有文献描述这种肽化合物以获得这种抗老化作用。此外，这些肽化合物特征在于其是参与昼夜节律周期调节的Clock(昼夜节律运动输出周期故障)基因的激活物。因此，本发明涉及是Clock激活物的肽化合物，以及涉及其在化妆品和药物组合物中的应用，用于预防或矫正由衰老和UV照射对皮肤和皮肤附件的有害影响而引起的迹象。

昼夜节律生物钟是由负调节环控制，其包括一组基因，特别是Per-1(period)、Clock和BMAL-1(脑和肌肉ARNt-样蛋白质)。

已经证实衰老伴随着生物节律的改变，具有降低的幅度(amplitude)及相位超前的倾向(Weinert D.，Chronobiol.Int.2000；17：261-83)。此外，已经发现昼夜节律生物钟由这种相同的衰老过程改变。

先前在现有技术中，针对由Clock、Per-1或BMAL-1基因产生的核苷酸和/或蛋白质的用途已建议了许多应用。例如，见专利US 6 291 429，其描述了用Clock基因产物使睡眠周期或生理学或内分泌过程再同步，或者使机体在飞行时差等之后再同步。但是，没有现有技术文献描述使用特异性Clock激活物肽以预防或矫正因衰老或UV照射的有害影响而引起的迹象。

本发明首先涉及下式(I)的肽化合物：

R₁-X₁-X₂-Ser-Pro-Leu-Gln-X₃-X₄-R₂

其中

X₁是半胱氨酸、甲硫氨酸或者等于零，

X₂是丝氨酸、苏氨酸或者等于零，

X₃是丙氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、脯氨酸、缬氨酸或者等于零，

X₄是天冬酰胺、谷氨酰胺或者等于零，

R₁是N-末端氨基酸的伯胺官能团，其是游离的或者由保护基团取代，所述保护基团可以选自乙酰基团、苯甲酰基团、甲苯磺酰基团或者苄氧基羰基基团，

R₂是C-末端氨基酸的羧基官能团的羟基基团，其是游离的或者由保护基团取代，所述保护基团可选自C₁-C₂₀烷基链或者NH₂、NHY或者NYY基团，其中Y是C₁-C₄烷基链，