[发明专利]对比剂组合物

说明书

技术领域

本发明涉及对比剂组合物，其中对比度增强化合物是含碘化合物。更具体地，该含碘化合物是含有单个三碘化苯基和两个连接的三碘化苯基的化合物。所述含碘化合物是非离子性化合物，其在载体流体中以分子形式存在。 

本发明还涉及这类诊断组合物作为造影剂(contrast agent)在诊断成像和尤其是X-射线成像中的用途，以及含这些化合物的对比剂(contrast media)。 

背景技术

所有诊断成像都基于从身体内不同结构获得的不同信号水平。因此在X-射线成像中，例如，为了使给定的身体结构在图像中可见，由该结构造成的X-射线的衰减必须不同于周围组织造成的衰减。在身体结构和其周围之间信号的差异通常被称为对比度，由于身体结构和其周围之间对比度越大，图像的质量就越高，它们对进行诊断的医生价值越大，因此已对诊断成像中增强对比度的方法进行了很多努力。此外，对比度越大，成像过程中可观察到的身体结构就越小，即增加对比度可导致空间解析度增加。 

图像的诊断质量强烈地依赖于成像过程中的固有噪声水平，因此可将对比度水平与噪声水平的比率视为代表着用于诊断图像的有效诊断质量因素。 

长期以来已在这种诊断质量因素中取得了进展，并且仍保留了重要的目标。在诸如X-射线、核磁共振成像(MRI)和超声的技术中，一种改善诊断图像质量因素的曾用方法为，将配制为对比剂的对比度增强物质引入到要成像的身体区域内。 

因此，X-射线造影剂的早期实例为不可溶的无机钡盐，其能在它们分布进入的体内区域中增强X-射线衰减。近50年来，X-射线造影剂领域已被可溶性含碘化合物所统治。通常将含市售可得的对比剂的的碘化造影剂分类为：离子性单体如泛影酸盐(市售，例如以商标Gastrografen^TM)、离子性二聚体如碘克沙酸盐(酯)(市售，例如以商标Hexabrix^TM)、非离子性单体如碘海醇(市售，例如以商标Omnipaque^TM)、碘帕醇(市售，例如以商标Isovue^TM)、碘美普尔(市售，例如以商标Iomeron^TM)和非离子性二聚体碘克沙醇(市售，如商标为Visipaque^TM)。 

最广泛使用的市售的非离子性X-射线造影剂，如上述提及的那些，被认为是安全的。在美国，每年2千万例以上的X-射线检查使用含对比剂的碘化造影剂，其有害反应的数量被认为是可接收的。但是，由于对比度增强的X-射线检查需要给予总剂量高达约200ml的对比剂，因此对提供改进的对比剂有着持续的需要。 

对比剂的利用主要受其毒性、诊断效果、可对给予造影剂(contrast medium)的受试者产生的副作用以及制备、储存和给药的难易的控制。由于这些对比剂一般用于诊断用途而不是为了达到直接的治疗效果，通常要求提供对各种细胞或身体的生物学机能产生尽可能小的影响的对比剂，因其将导致较低的毒性和较低的临床副作用。造影剂的毒性和生物副作用归因于制剂介质的组成(例如溶剂或载体以及造影剂本身及其组分，如离子性造影剂的离子)还有其代谢物。 

促成造影剂毒性的主要因素被确定为造影剂的化学毒性、造影剂的同渗重模以及造影剂的离子性组成或者缺乏离子性组成。碘化造影剂理想的特性是该化合物本身低毒性(化学毒性)、其中溶解了所述化合物的造影剂低粘度、造影剂低同渗重模和高含碘量(往往以mg I/ml用于给予的制剂造影剂进行测定)。该含碘造影剂还必须完全溶解于制剂介质中(通常为水溶液)，并在储存期保持为溶液。 

市售产品尤其是非离子性化合物的同渗重模对于大多数含二聚 体和非离子性单体的对比剂都是可接受的，尽管尚有改善的空间。在例如冠状血管造影术中，向循环系统中注射大剂量造影剂已引起严重的副作用。在该过程中，造影剂而非血液短时间内流经系统，造影剂和其所取代的血液在化学和生理化学性质中的差别可引起不良的副作用，如心率不齐、QT延长和心脏收缩力降低。这些效应尤其伴随离子性造影剂(其中渗透毒性作用与注射的造影剂的高渗性相关的)可见。特别希望与体液等渗或稍低渗的对比剂。低渗透的对比剂具有特别理想的低肾毒性。同渗重模是每体积制剂造影剂颗粒数的函数。被认为是高风险患者的患者群部分在增加。为满足整体患者群对体内X-射线诊断剂的持续改进的需求，也涉及造影剂引发的中毒性肾损害(CIN)问题，对寻找具有改善特性的X-射线造影剂组合物有着持续需求。