[发明专利]包含HCV聚合酶抑制剂前药的药物组合物

说明书

本发明提供异丁酸(2R，3R，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-2-异丁酰基氧基甲基-4-甲基-四氢-呋喃-3-基酯和羟丙基纤维素的新型制剂，其提供高堆密度、低粒度，更好地适用于改良的压缩性和流动性以及快速溶出特性。

异丁酸(2R，3R，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-2-异丁酰基氧基甲基-4-甲基-四氢-呋喃-3-基酯(化合物1)是丙型肝炎病毒(HCV)聚合酶抑制剂前药。化合物1可如WO2007/065829中所述制备。丙型肝炎病毒是影响肝的血源性感染疾病。感染通常是无症状的，但是一旦确定，慢性感染可引起肝的炎症(慢性肝炎)。没有可利用的针对丙型肝炎病毒的疫苗。

化合物1

化合物1在临床中被评价用于治疗由丙型肝炎病毒引起的肝感染。估计的日剂量为1g-2g，这在药品中需要高载药量以提供针对患者的最好治疗方案。化合物1是pKa为3.5的弱碱，因此需要药品具有即释(IR)特性以克服pH依赖性溶解度局限性(参见图1)。如图1所示，药物溶解度在pH＞4时急剧下降，表明药物的吸收可能在生理相关pH时受到溶出速率的限制。高剂量和即释特性的需要进一步因药物物质的低堆密度(0.04至0.3g/cc)而变得复杂化。使用常用赋形剂的常规的制备技术需要使用多个致密化步骤以及高含量的赋形剂例如粘合剂。除多步制备工艺以外，粘合剂的高用量对产品的溶出具有负面影响，导致低生物利用度。

为患者提供最好治疗方式的商业上可制备的药品的可用性是药物开发过程的关键因素。药物的安全性、功效和可接受性可受到剂型选择的显著影响，其依赖于治疗活性剂的剂量、物理化学和生物药剂学性质。使用适当的制备技术和药学上可接受的赋形剂可解决很多此类化合物常见的问题。例如，常用的解决生物药剂学问题的方法包括例如降低粒度、脂质溶液、转化成固体分散体、或使用无定型的技术。类似地，存在管理较差的微粒性质、例如流动性和压实性的广为接受的方法，通过与赋形剂混合和加工例如制粒以及分级颗粒。制备技术例如制粒(干法/湿法)、流体床制粒和高剪切制粒是解决与流动性、含量不均一性和压缩性相关的制备困难常用的方法。类似地，存在许多技术可用于解决较差的化合物生物药剂学性质。尽管很多技术可用于解决这些问题，但是这些挑战如剂量、溶解度和较差物理化学性质的组合可在开发适合产品方面带来不可克服的困难。因此，经常使用新方法来配制这些产品，从而在可制备性、稳定性、生物利用度和患者便利性方面提供最佳结果。

本发明提供组合物，其包含以约50％w/w至约95％w/w的量存在的如下所示的化合物1、

以约1％w/w至约4％w/w的量存在的羟丙基纤维素和以至多约49％w/w的量存在的至少一种赋形剂。所述赋形剂可选自压缩助剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、薄膜包衣剂及其混合物。

图1提供示出化合物1在室温的pH溶解度特性的图。

图2提供示出粘合剂类型和其浓度对化合物1颗粒堆密度的影响的图。

图3提供示出粘合剂类型和其浓度对化合物1压缩特性的影响的图。

图4提供示出粘合剂类型和其浓度对化合物1体外溶出特性(USP II装置，37℃，50rpm，在1000mL 0.005N HCL中)的影响的图。

图5提供示出羟丙基纤维素级别对化合物1累积粒度的影响的图，所述粒度使用ATM Sonic Sifter在振幅设定为6下测量7分钟。

图6提供示出不同级别的羟丙基纤维素对化合物1压缩特性的影响的图，所述压缩特性使用Compaction Simulator simulating Fette2090在50rpm测量。

图7提供不同级别的羟丙基纤维素对化合物1溶出特性的影响的图。

图8提供示出粘合剂添加方法对化合物1溶出特性的影响的图。