[发明专利]包括甲胺喋呤以及二氢乳清酸脱氢酶抑制剂的组合

说明书

【技术领域】

本发明涉及甲胺喋呤与二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂的新颖组合。这些组合适用于治疗、预防或抑制已知易由甲胺喋呤改善以及/或通过抑制二氢乳清酸脱氢酶而改善的疾病以及病症，诸如自体免疫疾病、免疫以及发炎性疾病、破坏性骨病(destructive bone disorder)、恶性赘生性疾病(malignant neoplastic disease)、血管生成相关病症(angiogenic-related disorder)、病毒性疾病以及传染性疾病。

【背景技术】

甲胺喋呤(MTX)是影响嘌呤代谢的许多细胞内途径的抗代谢物以及免疫调节剂。其有效减少类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis；RA)的征兆及症状以及减缓或停止放射线损伤。由于MTX的功效、易于施用以及相对低的成本，故MTX在大多数RA患者中已变成第一线口服疗法。在对MTX具有不完全反应的患者中，除MTX外添加另一种病情改变抗风湿药物(disease modifying anti-rheumatic drug；DMARD)。因此，与MTX的组合疗法愈来愈频繁地用于临床实践中。

来氟米特(Leflunomide)是所述DMARD的一实例。其于1998年9月获准用于RA。已显示出其减少疾病的征兆及症状，抑制结构性损伤(由X射线侵蚀以及关节空间变窄提供证据)且改善身体机能。特立氟胺(Teriflunomide)是来氟米特的活性代谢物。

甲胺喋呤被认为主要作用于嘌呤的细胞代谢途径，而来氟米特影响嘧啶路径。考虑到两种药物影响不同细胞内途径，则来氟米特与甲胺喋呤的组合可能具有生物化学协同作用。事实上，已报导两种药剂的组合会引起相当大的临床改善(例如参见，Weinblatt ME等人“Pharmacokinetics，safety，and efficacy of combination treatment with methotrexate and leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis”.Arthritis Rheum 1999；42(7)：1322-8以及Kremer JM等人“Concomitant Leflunomide therapy in patients with active rheumatoid arthritis despite stable doses of methotrexate”.Ann.Intern.Med.，2002；137，726-733)。

不幸的是，甲胺喋呤与来氟米特均具有严重不良作用，尤其是肝毒性。甲胺喋呤在长期使用后可能会引起致命肝损伤，诸如纤维化以及肝硬化。在用甲胺喋呤治疗期间常常发现肝酶增加。因此，定期且小心地监测服用MTX的患者是必需的，当MTX与其它DMARD组合时尤其是如此。

所报导的来氟米特的最常见不良事件包括腹泻、消化不良、皮疹、掉毛、高血压以及高肝酶。肝毒性可能性具有特别相关性且必须对所有服用该药物的患者进行定期实验室试验(包含肝功能的验血)。不推荐具有B型肝炎或C型肝炎感染或明显肝损伤的迹象的患者使用来氟米特。

临床试验已报导，发生肝标记物(以转胺酶(transaminase)含量测量)增加的患者的数目在来氟米特加MTX的组中显著高于在单独MTX的组中。来氟米特的产品信息警告不要与甲胺喋呤的组合，依据在于所述组合疗法会导致累加或甚至协同的肝毒性。

造成来氟米特(尤其是其活性代谢物特立氟胺)的肝毒性的机制不得而知，但已归因于其作为二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)的抑制剂的活性。因此，肝毒性已被鉴别为直接由DHODH-抑制剂的作用机制产生的不良作用，其阻碍了该类化合物的发展。

【发明内容】

现已发现，与普遍认识相反，抑制DHODH并不会造成由来氟米特产生的肝损伤，且某些非肝毒性DHODH抑制剂尤其适合于与甲胺喋呤组合。

已知抑制DHODH会产生免疫抑制以及抗增生作用。因此，DHODH抑制剂可在治疗自体免疫、发炎性以及增生性疾病(如RA)中用作免疫抑制剂以及抗增生剂。

本发明基于以下出乎意料的发现：抑制DHODH与肝毒性无关，因此，无肝毒性可能性的DHODH抑制剂由于其宜与MTX(RA治疗中的最常用第一线药物)组合而对治疗这些疾病提供重要帮助。