[发明专利](1S,2R)-米那普仑的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种(1S，2R)-米那普仑以及对映体构型主要为(1S，2R)的氯化中间体的不对称合成方法。

背景技术

米那普仑是一种通过抑制血清素-去甲肾上腺素的再捕获应用于抑郁症的治疗的抗抑郁剂(FR 2 508 035)。

许多外消旋化合物的合成在文献中均有描述(EP 0 377 381；EP 0 200 638；EP 1 757 597；EP 1 767 522；EP 1 845 084；EP 1 770 084；Shuto S.et al.，J.Med.Chem.1995，38，2964-2968)。

此外，最近有文献报道称：对映异构体(1S，2R)-米那普仑与其外消旋体混合物相比具有更高的活性(Viazzo P.et al.，Tetrahedron Lett.1996，37，26，4519-4522)。

第一种获得富集形式对映异构体的方法是从外消旋混合物中分离和分辨得到的(Bonnaud B.et al.，J.Chromatogr.1985，318，398-403)。然而，该方法在工业生产中不符合成本-效益的要求，因为会损失至少一半的产品。随后，研发出制备对映异构体富集形式米那普仑的对映选择性合成法(Doyle M.P.，Hu W.Adv.Synth.Catal.2001，343，299-302；Roggen H.et al.，Bioorg.Med.Chem.2007，17，2834-2837；Shuto S.et al.，Tetrahedron Lett.1996，37，641-644；Wang X.-Q.et al.，Chinese Journal of Pharmaceuticals 2004，35，259-2660；WO 2005/118564)。然而，上述合成法大多使用叠氮化钠作为反应物，因为该反应物具有毒性以及可能引发爆炸的不稳定性，所以几乎不考虑将其应用于工业生产当中。因此，迫切需要合成(1S，2R)-米那普仑的更加安全、经济以及有效的新方法。

发明内容

因此，更特别地，本发明的目的是一种合成具有如下通式(I)的(1S，2R)-米那普仑的药学上可接受酸加成盐的方法：

该方法包含如下的连续步骤：

(a)苯乙腈和(R)-表氯醇在含有碱金属的碱存在的条件下反应，随后经碱处理、酸处理，得到如通式(II)所示的内酯：

(b)在路易斯酸-胺(其中胺选自二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、N，N-二乙基苯胺、N，N-二甲基苄胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、N，N’-二甲基哌嗪以及六亚甲基四胺)复合物存在的条件下，由上步(a)获得的内酯(II)与MNEt₂(其中M代表碱金属)或NHEt₂反应，得到如通式(III)所示的酰胺醇：

(c)由上步(b)获得的如通式(III)所示的酰胺醇与氯化亚砜反应，得到如通式(IV)所示的氯化酰胺：

(d)由上步(c)获得的如通式(IV)所示的氯化酰胺与邻苯二甲酰亚胺盐(例如钾盐)反应，得到如通式(V)所示的邻苯二甲酰亚胺衍生物：

(e)将由上步(d)获得的如通式(V)所示的邻苯二甲酰亚胺衍生物的邻苯二甲酰亚胺基团进行水解，得到(1S，2R)-米那普仑；及

(f)在药学上可接受的酸存在的条件下，将由上步(e)获得的(1S，2R)-米那普仑在适宜的溶剂系统中成盐。

本发明中术语“药学上可接受的”是指对制备药物组合物有用的事物，其通常是安全的、无毒的、生物学及其他方面适宜的，并且在人类药用的同时兼顾兽医使用。

本发明中标注的化合物的“药学上可接受的酸加成盐”，正如定义所说，是指药学上可接受的盐类，其具有该盐类的母体化合物的所需药理活性且通过向化合物中加入药学上可接受的酸得到。

值得注意的是，“药学上可接受的酸”是指无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)或有机酸(例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、枸橼酸、乙磺酸、富马酸、葡萄庚酸、葡萄糖酸、谷氨酸、甘醇酸、羟萘酸、2-羟基乙烷-磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、二苯甲酰-L-酒石酸、酒石酸、对甲苯磺酸、特戊酸、三氟乙酸等)。优选是盐酸。

步骤(a)：

本步骤符合如下的反应次序：