[发明专利]合成伊伐布雷定及其可药用酸加成盐的新方法

说明书

本发明涉及合成式(I)的伊伐布雷定

或3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮，及其可药用酸加成盐以及其水合物的方法。

伊伐布雷定，及其可药用酸加成盐，更特别是其盐酸盐，具有非常有价值的药理学和治疗特性，尤其是减缓心率的特性，这使得这些化合物可用于治疗或预防心肌缺血的多种临床表现，例如心绞痛、心肌梗塞和相关的节律紊乱，也可用于涉及节律紊乱的多种疾病，尤其是室上性心律失常，并可用于心力衰竭。

伊伐布雷定及其可药用酸加成盐、更特别是其盐酸盐的制备和治疗用途已经在欧洲专利说明书EP 0 534 859中描述。

这篇专利说明书描述了从式(II)的化合物开始合成伊伐布雷定盐酸盐：

将其拆分，得到式(III)的化合物：

将后者与式(IV)的化合物反应：

得到式(V)的化合物：

将式(V)的化合物催化氢化得到伊伐布雷定，然后转化为其盐酸盐。

该合成路线的缺点是导致伊伐布雷定的产率仅有1％。

考虑到该化合物的药用价值，能够通过有效的合成方法获得较好产率的伊伐布雷定显得很重要。

本发明涉及合成以其外消旋形式或旋光活性形式的式(VI)化合物的方法：

其中A代表H₂C-CH₂或HC＝CH，

该方法的特征在于将外消旋形式或旋光活性形式的式(VII)化合物：

其中X代表卤素原子、甲磺酸酯基团或甲苯磺酸酯基团，

在有机溶剂中、在碱存在下与式(VIII)化合物进行烷基化反应：

其中A为如上所定义。

在本发明优选的实施方案中，式(VII)化合物是旋光活性形式，并且更特别是(S)构型。

当A代表H₂C-CH₂时，(S)构型的式(VII)化合物与式(VIII)化合物的烷基化产物是式(I)的伊伐布雷定：

其可以任选地被转化为其可药用酸加成盐，所述可药用酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸，并可转化为其水合物。

当A代表HC＝CH时，(S)构型的式(VII)化合物与式(VIII)化合物的烷基化产物是式(V)的化合物：

将其进行催化氢化得到式(I)的伊伐布雷定：

其可以任选地被转化为其可药用酸加成盐，所述可药用酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸，并可转化为其水合物。

在另一个本发明优选的实施方案中，式(VII)化合物是外消旋形式。式(VII)的外消旋化合物与式(VIII)化合物进行烷基化反应，随后将所得的式(VI)化合物进行光学拆分的步骤。

当A代表H₂C-CH₂时，式(VI)化合物进行光学拆分的步骤后得到的产物是式(I)的伊伐布雷定：

其可以任选地被转化为其可药用酸加成盐，所述可药用酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸，并可转化为其水合物。

当A代表HC＝CH时，式(VI)化合物进行光学拆分的步骤后得到的产物是式(V)的化合物：

将其进行催化氢化得到式(I)的伊伐布雷定：

其可以任选地被转化为其可药用酸加成盐，所述可药用酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸，并可转化为其水合物。

在可用于进行式(VII)化合物与式(VIII)化合物的烷基化反应的碱中，可以提及(但不表示任何限制)的是碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾和碳酸氢钠。