[发明专利]盐酸西那卡塞特的制备方法

说明书

本发明涉及活性产品成分盐酸西那卡塞特(CNC.HCl)、即式(I)的N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙-1-胺盐酸盐CNC.HCl的制备方法，

CNC.HCl以MIMPARA^TM在欧盟市场上销售，其为通过活化钙受体减少甲状旁腺素分泌的拟钙药(calcimimetic agent)。

MIMPARA^TM被批准用于治疗具有接受透析的慢性肾病的患者的继发性甲状旁腺功能亢进症(SHPT)并且用于治疗其甲状旁腺切除术在临床上不适合或禁忌的患者的原发性甲状旁腺功能亢进症(PHPT)。

US专利No.US6011068公开了一类一般为西那卡塞特(CNC)的芳基烷基胺类及其盐。US专利No.US6211244特别描述了作为化合物22J的西那卡塞特或其药学上可接受的盐或复合物，但未提供用于制备西那卡塞特和/或盐酸西那卡塞特的任何具体实施例。

大部分制备西那卡塞特盐酸盐的现有技术的方法典型地包含：提供西那卡塞特在溶剂中的溶液；用足以将西那卡塞特转化成其盐酸盐的用量的盐酸处理该溶液；沉淀所述盐酸盐并且回收该盐。

例如，US专利No.US7247751一般描述了盐酸西那卡塞特晶型I的制备方法，包括提供西那卡塞特碱在溶剂中的溶液，其中盐酸西那卡塞特具有低溶解度；用盐酸酸化该溶液，得到反应混合物；维持该反应混合物以得到沉淀；并且回收沉淀的盐酸西那卡塞特晶型I。优选溶剂选自丙酮、乙醇、异丙醇和甲醇。由西那卡塞特制备盐酸西那卡塞特晶型I描述在US7247751的实施例5中，其中通过将西那卡塞特碱溶于无水乙醇形成西那卡塞特溶液，向该溶液中滴加颜色，并且在环境温度搅拌得到的混合物，产生沉淀。通过过滤分离产物并且真空干燥，得到盐酸西那卡塞特晶型I。

WO2008/058235的实施例9公开了由N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-3-(3-三氟甲基)苯基]丙酰胺作为原料制备盐酸西那卡塞特，但未分离西那卡塞特游离碱。

WO2008/058235提供了由西那卡塞特制备盐酸西那卡塞特的方法，包括下列步骤：提供西那卡塞特在醇或乙酸烷基酯中的溶液；用盐酸处理该游离碱的溶液以便将游离碱转化成盐酸盐；向包含所述盐酸盐的溶液中加入抗溶剂以沉淀其固体形式；并且分离沉淀的固体以得到盐酸西那卡塞特。WO2008/058235还描述了通过下列步骤制备盐酸西那卡塞特的方法：提供非盐酸西那卡塞特的西那卡塞特酸加成盐的溶液，用足以将所述酸加成盐转化成所述盐酸盐的用量的盐酸处理该溶液；并且分离所述盐酸西那卡塞特。

US专利No.7393967公开了通过下列步骤制备盐酸西那卡塞特的方法：在催化剂和至少一种碱存在下偶合3-溴三氟甲苯与(R)-N-(1-(萘-1-基)乙基)丙-2-烯-1-胺，得到(R，E)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-胺(实施例1，步骤1)，还原不饱和西那卡塞特，得到西那卡塞特(实施例1，步骤2)，并且如下合成路线1中所述将西那卡塞特转化成盐酸西那卡塞特(实施例2或实施例3)：

合成路线1

本发明在第一个方面中提供了产生西那卡塞特盐、尤其是盐酸盐的新颖的和有效的方法，它对工业化规模而言是便利的并且提供了良好收率的期望产物。特别地，发明人发现可以不关注分离西那卡塞特游离碱的方法有利地得到盐酸西那卡塞特。

因此，本发明的一个目的在于提供式(I)的盐酸西那卡塞特的制备方法，

该方法包括下列步骤：

e)还原式(VII)的化合物，

其中Z是氯离子或另一种药学上可接受的阴离子抗衡离子，得到式(Ia)的化合物，

其中Z如上述所定义，且当在式(Ia)的化合物中时，Z是不同于氯离子的药学上可接受的阴离子抗衡离子；

f)将所述式(Ia)的化合物转化成式(I)的盐酸西那卡塞特。

“药学上可接受的阴离子抗衡离子”Z意指带负电荷的被带正电荷的质子化的西那卡塞特平衡的分子或原子。药学上可接受的阴离子抗衡离子可以是有机或无机的。例如，有代表性的药学上可接受的阴离子抗衡离子包括氯离子、溴离子、硫酸氢根(硫酸氢盐)、甲磺酸根、对-甲苯磺酸根、磷酸根、磷酸氢根、草酸根、甲酸根、乙酸根、柠檬酸根、酒石酸根、琥珀酸根、马来酸根和丙二酸根。优选氯离子、硫酸氢根、对-甲苯磺酸根、酒石酸根和琥珀酸根；更优选氯离子和硫酸氢根。