[发明专利]吡咯并嘧啶基AXL激酶抑制剂

说明书

本申请要求2009年2月9日提交的美国专利申请No. 61/207,292的权益。

技术领域

本发明一般地涉及抑制蛋白激酶活性的稠合的5,6杂环化合物及相关的组合物和方法。具体地说，本发明涉及7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基化合物，该化合物抑制蛋白激酶(例如Axl)活性，可用于治疗癌症和增殖过度性疾病。

背景技术

癌症(及其它增殖过度性疾病)的特征是细胞增殖失控。细胞增殖的正常控制的这种丧失常常是由于通过细胞周期控制进展的细胞通道的遗传性损伤造成的。细胞周期由DNA合成(S期)、细胞分裂或有丝分裂(M期)和被称作间隙1(G1)和间隙2(G2)的非合成阶段组成。M期由有丝分裂和胞质分裂构成(分裂成两个细胞)细胞周期中的所有阶段均由有序级连的蛋白质磷酸化控制。几个蛋白激酶家族参考与了这些磷酸化步骤的进行。此外，人类肿瘤中的很多蛋白激酶的活性都比正常组织内的增高，这种增高的活性可由很多因素造成，包括：1)激酶浓度增高，或2)辅激活蛋白或抑制蛋白的表达改变。

细胞具有控制细胞周期从一个时相向另一时相转换的蛋白质。例如，周期蛋白是这样的一族蛋白质，其浓度在整个细胞周期中增高和降低。周期蛋白在合适时启动不同的周期蛋白依赖性蛋白激酶(CDK)，它们将细胞周期进展所必需的底物磷酸化。特定的CDK在特定时间的活性对于细胞周期的起动和协调进行都是至关重要的。例如，CDK1是调节M期活性的最主要的细胞周期调节物。然而，已经确定了参与M期的很多其它的有丝分裂蛋白激酶，包括Polo、aurora和NIMA(Never-In-Mitosis-A)家族的成员，以及与有丝分裂关卡、有丝分裂出口和胞质分裂有牵连的激酶。

Axl是一种受体酪氨酸激酶(配体：生长停滞特异蛋白6，Gas6)，其特点在于有两个串联的免疫球蛋白样重复单元和两个III型纤连蛋白重复单元，这是细胞粘着分子的共同特性。为此，它有自己的家族：酪氨酸激酶的Axl/Ufo亚族。Axl/Gas6的表达已经显示在许多人类恶性肿瘤中，包括卵巢癌、黑素瘤、肾细胞癌、子宫平滑肌瘤、子宫内膜癌、甲状腺癌、胃癌、乳腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、慢性髓性白血病(CML)、急性髓性白血病(AML)、结肠直肠癌、前列腺癌、各种淋巴瘤以及食管癌、因此，Axl原癌基因对于新治疗药物的发现和研制是有吸引力和有价值的目标。

Axl还与炎性通道，包括类风湿性关节炎有关。例如参见：

因此，Axl的抑制会影响以下病痛，例如哮喘，慢性支气管炎，慢性阻塞性肺病，成人呼吸窘迫综合症，婴儿呼吸窘迫综合症，咳嗽，动物的慢性阻塞性肺病，溃疡性结肠炎，克罗恩病，胃酸分泌过多，细菌、真菌或病毒诱发的脓毒症或脓毒性休克，内毒素性休克，马的蹄叶炎或绞痛，脊髓创伤，头损伤，神经源性炎症，疼痛，脑的再灌注损伤，银屑病关节炎，类风湿性关节炎，强直性脊柱炎，骨关节炎，炎症，或与细胞因子活性有关的细胞因子介导的慢性组织变性。Axl的抑制对于非恶性肿瘤例如卡斯尔曼病的治疗也会有好处。

国际专利出版物No. WO 2007089768描述了作为JAK-2调节剂的4-芳基-2-氨基嘧啶或4-芳基-2-氨基烷基嘧啶化合物及其制备、药物组合物和在治疗疾病中的应用。

以下化合物在某些化合物库中是已知的：

。

国际专利出版物No. WO 2006055351描述了可用于鉴别化合物的响应天然奎宁的核糖开关的原子结构，包括次黄嘌呤结合口袋的原子结构。国际专利出版物No. WO 2004042029描述了可用于调节靶核酸的表达的组合物，包括能与靶核酸和第二低聚体杂交的第一低聚体，和第二低聚体。

由于Axl激酶与许多人类恶性肿瘤和炎症有关，因此需要设计特异的和选择性的抑制剂，用于治疗由Axl激酶介导的和/或与其有关的癌症、炎症和其它病况。本发明满足了这些需要并提供了其它的相关优点。

发明概述

本发明一般地涉及具有以下通式(I)的化合物：

该化合物可用于治疗由Axl激酶介导的或与其有关(至少是部分地)的疾病，例如癌症。它们可以被配制成用于对有需要的治疗对象给药的可药用的组合物。