[发明专利]一种用于戒烟的口腔吸收尼古丁组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于口腔吸收尼古丁进入系统循环并分布到中枢神经系统，用于戒烟或者在不宜吸烟的情况下作为尼古丁替代的组合物。

现有的技术状态

吸烟的有害影响已经被很多深入的、关于大组吸烟者和不吸烟者进行的统计学评价研究所报导过。一天吸一包烟，吸烟者向他/她的系统循环递送每日20到30mg的剂量(Benowitz NL等，Clin.Pharmacol.Ther.44(1988)23-28)。尼古丁吸收非常迅速，香烟吸入后它在10到20秒期间即到达大脑(Benowitz NL等，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.36(1996)597-613)。很多证据证明，在其影响大脑多巴胺能受体后，大脑对尼古丁产生耐受性和成瘾性(Hoffman D等，Am.J.Health 73(1983)1050-1053)。已经明确证明戒烟包括戒除尼古丁成瘾；因此它是一种尼古丁中毒疗法。其通常为一种长期和相对很少成功的过程(Cummings KM，Hyland A，Ann.Rev.Pub.Health 26(2005)583-599)。

戒烟疗法采用的是以各种方法使用的、具有各种类型的尼古丁的制剂。为了方便使用并且达到足够的尼古丁生物利用度，最常见的吸收方法是通过口腔黏膜。吸烟者试图使尼古丁的血浆浓度处于30到50μg/l的范围(Lawson GM等，J.Clin.Pharmacol.38(1998)510-516)。缓慢释放尼古丁是不利的，成瘾性的关键方面是对尼古丁立即达到血浆峰值的药理学反应(Henningfield JE，Keenan RM，J.Consult.Clin.Psychol.61(1993)743-750)。

含有2mg或4mg尼古丁的口香糖(Shiffman S等，Addiction 97(2002)505-516)的生物利用度大约为50％(Benowitz NL，Jacob P III，Savanapridi C，Clin.Pharmacol.Ther.41(1987)467-473)。尼古丁浓度随着时间的血浆曲线图，不同于吸烟期间的水平稳定的图形，后者是由于缓慢且持续释放尼古丁至口腔导致(Henningfield JE等，Drug Alcohol Depend.33(1993)23-29)。尼古丁生物利用度很大程度上取决于口中的pH值，推荐使用口香糖之前和之后的15分钟内不要饮用太多的酸性饮料。(Henningfield JE等，JAMA 264(1990)1560-1564)，因为其离子化形式特征的盐降低了经黏膜的吸收。这种使用形式也导致口和喉咙中产生不愉快的炙热感(Henningfield JE等，CA Cancer J.Clin.55(2005)281-299)。尼古丁释放率为相对非再现性的，一些生产者建议不要咀嚼地太充分以避免超剂量(专利US 6,344,222)。

锭剂是与口香糖类似的使用形式，尼古丁通过缓慢溶解在口中而释放(专利：US 4,967,773)，比吸烟期间更加缓慢(Russel MAH等，Lancet 2(1985)1370)。具有更快尼古丁溶解的组合物被授予专利权(专利US6,280,761)。为了达到更高的生物利用度，推荐pH值在7到9，这通过碳酸盐缓冲液进行控制；组合物足够稳定(专利US6,280,761)。通过将pH值从7.4增加到8.5，达到更高比例的非离子化形式，其从30％达到80％，并且生物利用度提高3.8倍(专利US 6,110,495)。低效力锭剂是由于低尼古丁剂量。因此在美国更高剂量允许从1mg到2mg和4mg(Shiffman S等，Arch.Intern.Med.162(2002)1267-1276)。尼古丁释放是缓慢的，证明其生物利用度比采用口香糖高25％。(Choi JH等，Nicotine Tob.Res.5(2003)635-644)。此外，更少见的使用形式是舌下片剂。这些是非常小的片剂，可溶于水，被置于舌下。一个剂量中的尼古丁生物利用度与采用口香糖相似。(Molander L，Lunell E，Eur.J.Clin.Pharmacol.56(2001)813-819)。