[发明专利]4-氨基-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的制剂

说明书

1.领域

本发明提供pomolidomide的制剂和剂型，即，4-氨基-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮或CC-4047的制剂和剂型。本发明还提供使用该制剂和剂型的方法。

2.背景

药物通常作为制剂的一部分与起到多种和专门药物功能的一种或多种其他试剂组合给予。可以通过选择性地使用药物赋形剂来制造不同类型的剂型。由于药物赋形剂具有各种功能并以多种不同的方式对药物制剂起贡献，例如，增溶、稀释、增稠、稳定化、保存、着色、调味等。在配制活性药物时通常考虑的性质包括剂型的生物利用度、易于制造、易于给予和稳定性。由于将要配制的活性药物的不同性质，不同剂型通常需要针对活性药物独特的量身定制的药物赋形剂，以实现有利的物理和药物性质。

Pomolidomide，也称作CC-4047，化学名称为4-氨基-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮。Pomolidomide是一种抑制例如LPS诱导的单核细胞TNFα、IL-Iβ、IL-12、IL-6、MIP-1、MCP-1、GM-CSF、G-CSF和COX-2产生的免疫调节性化合物。该化合物也已知的是共同刺激T细胞的活化。Pomolidomide以及合成该化合物的方法记载在例如美国专利No.5,635,517中，在此引入其全部内容作为参考。

由于其多元化的药理特性，pomolidomide用于治疗、预防和/或控制各种疾病或紊乱。因此，需要具有有利的物理和药物性质的pomolidomide的剂型。

3.概述

本发明提供pomolidomide或其可药用立体异构体、前药、盐、溶剂化物、水合物或包合物的药物剂型。本发明还提供使用本文所述剂型中的pomolidomide或其可药用立体异构体、前药、盐、溶剂化物、水合物或包合物治疗、控制或预防疾病和病症的方法，例如但不限于癌症、疼痛、黄斑变性、皮肤疾病、肺部紊乱、石棉相关的紊乱、寄生疾病、免疫缺失紊乱、CNS紊乱、CNS损伤、动脉硬化症、不良睡眠、血红蛋白病、贫血病、炎症性疾病、自身免疫疾病、病毒性疾病、遗传疾病、过敏性疾病、细菌性疾病、眼部新生血管疾病、脉络膜新生血管疾病、视网膜新生血管疾病或虹膜发红。

3.1.定义

当在本文中使用时，除非另外指明，“基本上不含有”某化合物的组合物是指该组合物含有小于约20重量％、更优选小于约10重量％、再更优选小于约5重量％和最优选小于约3重量％的该化合物。

当在本文中使用时，除非另外指明，术语“立体异构体纯”指含有化合物的一种立体异构体并且基本上不含有该化合物的其他立体异构体的组合物。例如，具有一个手性中心的化合物的立体异构体纯的组合物基本上不含有该化合物相对的对映异构体。具有两个手性中心的化合物的立体异构体纯的组合物基本上不含有该化合物其他的非对映体。典型的立体异构体纯的化合物包括大于约80重量％的该化合物的一种立体异构体和少于约20重量％的该化合物的其他立体异构体，更优选大于约90重量％的该化合物的一种立体异构体和少于约10重量％的该化合物的其他立体异构体，更优选大于约95重量％的该化合物的一种立体异构体和少于约5重量％的该化合物的其他立体异构体，最优选大于约97重量％的该化合物的一种立体异构体和少于约3重量％的该化合物的其他立体异构体。

当在本文中使用时，除非另外指明，术语“对映体纯”指具有一个手性中心的化合物的立体异构体纯的组合物。

当在本文使用时，除非另外指明，术语“可药用盐”包括但不限于沙利度胺的酸性或碱性部分的盐。碱性部分能够与各种无机酸和有机酸形成各种各样的盐。可以用来制备碱性化合物的可药用酸加成盐的酸是形成无毒酸加成盐的那些，即含有药理可接受的阴离子的盐。合适的有机酸包括但不限于马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、乙酸、甲酸、草酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、扁桃酸、肉桂酸、油酸、鞣酸、天门冬酸、硬脂酸、棕榈酸、甘醇酸、谷氨酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、葡萄糖二酸、异烟酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯酸酸或扑酸(即，1，1′-亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸))。合适的无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸或硝酸。包括胺部分的化合物除了上述酸之外还可以与各种氨基酸形成可药用盐。酸性性质的化学部分能够与各种药理可接受的阳离子形成碱盐。这种盐的例子是碱金属或碱土金属盐，尤其是钙、镁、钠、锂、锌、钾或铁盐。