[发明专利]肝纤维化或肝硬化的改进诊断

说明书

技术领域

本发明涉及肝纤维化或肝硬化的改进诊断方法，该方法通过在一个个体上(尤其是那些患有与明显或严重的纤维化或硬化有关的疾病的个体)将用于诊断肝纤维化的至少一种血液检测和至少一种物理方法组合来实现。本发明的方法涉及被称为SF或C指数的评分，可选地，涉及它们的组合。

背景技术

肝活检是用于诊断病人的肝疾病的传统方法。然而，由于肝活检是侵入性的而且昂贵，近十年里，作为肝活检的替代方法，肝纤维化的非侵入性活检受到了相当的关注。第一代简单的血液纤维化检测将常规的间接血液标记组合到简单比率中，例如APRI(5)或近期的FIB-4(6)。第二代计算检测通过逻辑回归将间接和/或直接纤维化标记组合起来，例如Fibrotest(7)、ELF评分(8)、FibroMeter(9)、Fibrospect(10)和Hepascore(11)。例如，WO03073822描述了用于诊断肝疾病及其严重性的非侵入性方法，该方法通过测量特定变量的级别并将所述变量组合到数学函数中以提供评分来实现，其中，特定变量包括生物变量和临床变量，评分通常被称为“纤维化评分”。WO03073822的方法也可用于监测肝疾病的治疗效果或状态。

肝纤维化的另一种非侵入性诊断方法是使用物理方法，例如用于收集应用于纤维化诊断的数据的超声显像弹性测定法(12)，例如“肝硬度评估(LSE)”。在Friedrich-Rust等人近期发表于“Gastroenterology”(2008，134:960-974)的题为“Performance of Transcient Elastography for the Staging of Liver Fibrosis:A Meta Analysis”的文章中，证实了用于肝纤维化分期的“瞬时弹性测定法”。

最终，血液纤维化检测已被组合到按序算法中以增加诊断准确度并限制肝活检(13-16)的比率。这些按序算法通常基于步进诊断，其包括：第一步的血液检测；然后是用于不确定情况的剩余灰区的肝活检。然而，这些多步骤按序算法的临床应用是困难的。此外，20％-50％的病人仍然需要肝活检。

发明内容

本发明的诊断目标可以是：

-纤维化分类：

○显著纤维化，定义为Metavir级≥2或Ishak级≥3

○严重纤维化，定义为Metavir级≥3或Ishak级≥4

○硬化，定义为Metavir级＝4或Ishak级≥5

-纤维化的量，如纤维化面积，即与整个肝组织相比，纤维化组织的表面，或者纤维化的三维量，即与整个肝组织相比，纤维化组织的体积，

-纤维化的定量构造，由分形维数反映，如Kolgomorov的分形维数。

本领域内解决这些诊断技术问题的技术人员知道肝纤维化早期和精确诊断的可靠方法的确认是一种不间断的过程，并知道存在对于继续提高肝纤维化的诊断和提高肝疾病或状况的监测的重要的医疗需求。此外，由于肝活检的价格和侵入性，也存在对于降低肝活检需要的要求。本领域技术人员的技能(即其能力)领会到诊断方法以根据纤维化发展程度正确将检测的个体分类。

目前，本领域内技术人员习惯于一方面实施组合有血液标记和临床标记(例如年龄、性别等)的血液检测，而另一方面实施成像方法。血液检测和成像方法被认为具有其特定的优点，并且本领域内技术人员根据患者的Metavir级使用血液检测或成像方法。

申请人意外地认识到组合来自血液检测的评分以及成像方法透露的数据，导致了一个具有极高诊断性能(准确度)的评分。当实施本发明时，发明人第一次比较了成像数据(例如肝硬度评估)和5次血液检测的诊断准确度，并将其准确度与其同步组合的准确度相比较，无论是在具有肝疾病或状况(参见实施例2)的不同病因的众多患者中，还是在相同病因的患者中，例如在患慢性丙型肝炎的患者(参见实施例1)中均进了这种比较。

在申请人构思出本发明时，本领域内技术人员并不具有来自血液检测的评分和来自成像方法的数据的组合是否有利的信息。这种组合的统计评估，例如，通过AUROC(接收者操作特征之下的区域)之间的差(即曾使用的组合敏感性和特异性的主要诊断信息)，还从未在本发明之前的时间使用过。

肝硬度评估(LSE)是作为来自成像方法的有利的数据的实例。LSE在诊断硬化方面具有良好的准确度，但LSE在早期纤维化阶段的再现性很差。出于该原因，LSE主要用于诊断肝硬化。