[发明专利]用于治疗色素性视网膜炎的模拟肽环状化合物

说明书

相关申请

本申请要求2009年2月27日提交的美国临时申请号61/208,806的权益。

以上申请的全部教导内容通过引用并入本文。

背景技术

色素性视网膜炎是一组遗传性疾病，其中视网膜的感光体(棒或锥)或视网膜色素上皮细胞的异常导致进行性视力丧失。一些形式的色素性视网膜炎是主要的，从而仅要求来自父代的一种基因，其他是X-连接的，从而仅要求来自母代的一种基因。在一些人中，大部分是男性，遗传形式的听力损失也得到发展。

视网膜色素上皮细胞提供营养物并且支持视网膜的感光细胞，特别地，是氧化应激和凋亡的抑制剂。例如，视网膜色素上皮细胞的神经营养因子激活抗炎和抗氧化因子的释放。

在色素性视网膜炎中，存在视网膜的感光细胞(棒和锥)的慢性死亡。这些感光细胞当光线很低时负责视觉，其通常劣化，使得视觉在黑暗中变得较差。色素性视网膜炎的首要症状通常开始于儿童早期。随着时间的推移，产生周围视觉的进行性损失。在该疾病的后期，人们具有较小面积的中央视觉和较小的周围视觉保留(视野狭隘)。本领域存在需要治疗色素性视网膜炎的方法。

发明内容

本发明提供一种在需要的受试者中治疗色素性视网膜炎的方法，包括向所述受试者施用有效量的β-转角模拟肽环状化合物。在一个实施方案中，β-转角模拟肽环状化合物包括13至17个碳原子的大环。在更特定的实施方案中，β-转角模拟肽环状化合物由结构式(I)表示：

其中R¹和R³独立地选自氢、C₁至C₆烷基、芳基、或在二十种蛋白氨基酸中发现的氨基酸侧链取代基，二者任一个为对映异构构型；R²和R⁴独立地是氢或C₁至C₆烷基；或R¹和R²与它们所附接的碳原子一起形成个环丙基、环丁基、环戊基或环己基；或R³和R⁴与它们所附接的碳原了一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基；R⁵和R⁶是氢或C₁至C₆烷基；Y是氢或一个或两个芳香族取代基；X选自O、N、S、P、Se、C、1至6个碳原子的亚烷基、SO、SO₂或NH；n是0、1、2、3、4或5；并且连接物是一种连接基团，该连接基团通过与一种同源双功能化合物反应以有效形成式(I)的化合物的二聚体。合适的连接物基团包括但不限于：NH₂、OH、SH、COOH、CH₃CO、CHO和NH-CH₂-COOH。

在本发明的另外的实施方案中，X是O、S或NH，R¹、R³、R⁵和R⁶各自是氢原子并且所述大环具有14、15或16个环原子。

在另外的实施方案中，R¹和R³衍生自不同的蛋白原氨基酸侧链的序列。

在本发明的另外的实施方案中，X是O、S或NH。

在特定实施方案中，式I的β-转角模拟肽环状化合物由下式表示：

或其药学上可接受的盐。所述化合物本文中称为D3。已经证明D3具有Trk调节剂活性。

在另外的实施方案中，β-转角环状化合物选自：

或任何以上化合物的药学上可接受的盐。这些化合物可以具有Trk调节剂活性。

在一个实施方案中，本发明涉及一种在需要的受试者中治疗色素性视网膜炎的方法，该方法包括对所述受试者施用有效量的由下列结构式(D3)表示的β-转角模拟肽环状化合物：

或其药学上可接受的盐。

在另外的实施方案中，本发明涉及一种在需要的受试者中治疗色素性视网膜炎的方法，该方法包括对所述受试者施用有效量的由式3Aa表示的β-转角模拟肽环状化合物：

或其药学上可接受的盐。