[发明专利]HCV大环抑制剂的无定形盐

说明书

发明领域

本发明涉及无定形形式的HCV大环抑制剂钠盐以及制备该无定形钠盐的方法。

发明背景

丙型肝炎病毒(HCV)感染通常被认为是世界范围内一个重大的医疗保健问题。HCV感染可发展为肝纤维化，后者可导致肝硬化，末期肝病和HCC(肝细胞癌)，这使其成为肝移植的主要原因。现行HCV治疗护理标准涉及在24周或28周期间联合给予聚乙二醇化干扰素-α-2a或聚乙二醇化干扰素-α-2b与利巴韦林(ribavirin)。现行疗法的局限在于仅有部分患者治疗成功，而且该疗法面临显著的副作用，通常耐受性差且持续时间长。因此，需要克服这些缺点的HCV抑制剂。

HCV基因组的复制由许多酶介导，其中之一为HCV NS3丝氨酸蛋白酶。已经描述了抑制该酶的各种试剂。WO 05/073216公开了带有中心环戊烷部分的线状和大环NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂。WO 2007/014926公开了一系列大环NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂，包括这些化合物的盐形式。在它们当中，具有下述化学结构的式I化合物是特别引人注意的。该化合物的化学全名为(1R，4R，6S，15R，17R)-cis-N-[17-[2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.0^4，6]十八-7-烯-4-羰基](环丙基)磺酰胺或(1R，4R，6S，7Z，15R，17R)-N-[17-[2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.0^4，6]十八-7-烯-4-羰基](环丙基)磺酰胺，也称为″TMC435″。TMC435可通过WO 2007/014926实施例5描述的合成步骤制备。本文所用术语“式I化合物”和″TMC435″是指同一化学实体。

TMC435不仅针对HCV表现显著活性，还具有吸引人的药代动力学概况。临床研究表明该化合物在患者体内有良好耐受性，并证实其有效抑制HCV的潜能。

TMC435的水溶性差，提高其溶解度以及其伴随的生物利用度是药物开发的理想目标。给予较高剂量的水溶性差的药物可克服生物利用度的问题，但是这导致产生更大且因此更不可行的剂型。紧密且易于制造是理想的剂型。

已知水溶性差的活性剂的生物利用度可通过将其转化成无定形形式而提高。通常，药剂结晶程度越高，其生物利用度就越低，反之亦然，降低结晶度对生物利用度有积极影响。无定形材料通常表现出令人感兴趣的性质如比结晶形式更好的溶解速率和溶解度，通常导致生物利用度提高。生成和稳定这种状态通常证明是困难的，因为许多物质的无定形形式是不稳定的，部分或全部迅速转化成更加稳定的结晶形式。该转化受到外界因素如温度、湿度、环境中痕量结晶材料等的影响。有时由于暂未清楚的原因，似乎长时间稳定的无定形甚至可部分或全部转化成结晶形式。

无定形和结晶形式不仅在生物利用度方面表现出差异，还在其加工性质方面表现出差异，如吸湿性、流动性、紧密性等。如果在固体剂型的临床开发和制造期间，药品的固体形式不稳定，则使用或研究的理想形式的确切量可因批次不同而异，这不仅造成治疗功效的不需要的差异性，还导致制造条件的不需要的差异性。因此，由于结晶形式在药物剂型制造和储存中的稳定性，进入开发的药物几乎总是被转化成其结晶形式。因此很少药物以无定形状态被利用。

本发明的一个目标是提供式I化合物的固体形式，其具有稳定性以及一种或多种以下的有利性质：其生物利用度、药物代谢动力学性质例如释放率、曲线下面积等；以及其配制、储存和以有效发挥其抗病毒性给药的能力。

现已发现式I化合物的钠盐可转化成其无定形形式，该形式意想不到地稳定并且可有利地用作抗HCV治疗的活性成分。该形式可转化成紧密且易于制造的药物组合物和剂型。还发现该形式可方便地通过喷雾干燥制造步骤而制备。

附图说明

图1是TMC435无定形钠盐的红外光谱(微ATR)

图2是TMC435无定形钠盐的粉末XRD(X射线衍射)图

图3是TMC435无定形钠盐的DSC(差示扫描量热法)曲线

图4是TMC435无定形钠盐的MDSC(调制差示扫描量热法)叠加

图5是TMC435无定形钠盐的TGA(热重量分析)的曲线

图6是TMC435无定形钠盐的DVS(动态湿气吸附(dynamic vapor sorption))