[发明专利]抑制细胞增殖和手术粘连的方法和组合物

说明书

相关申请

本申请要求于2009年2月17日递交的美国临时申请号61/152,988号的优先权，将其内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及能抑制和/或防止手术过程中形成的细胞增殖和粘连的方法和组合物。

背景技术

美国大约实施过180万的腹部外科手术，在接受过腹部外科手术的所有患者中，67-93％的患者出现术后粘连现象。美国每年花费在去除腹部粘连上的费用超过了20亿美金。全球所有手术治疗分布如下；：腰部手术(800,000)，肌腱/神经手术(500,000)，腹部手术(2,000,000)，骨盆手术(2,600,000)，移植手术(2,000,000)，心脏手术(2,000,000)。以上所有这些外科手术都会引发严重的粘连。虽然粘连现象在一些手术中是不可避免的，但良好的手术操作技术可以尽可能减少粘连的情况下最大可能取得手术成功。器官或组织通过瘢痕组织相互粘连在一起，引发各种临床问题。而瘢痕组织的形成是正常愈合过程的一部分，也是伤口良好愈合所必须的过程，在一些情况下，瘢痕组织在愈伤区域过度生长从而引发粘连。这种粘连的形成限制了身体受累部位的正常移动和功能，从而称为外科手术并发症。粘连可以导致疼痛有时甚至是致命的，并会导致身体各器官的功能丧失。手术损失造成的创伤，会使器官或组织之间通过瘢痕组织形成有害的附着。这种外科手术粘连，又会引发患者的疼痛、功能缺陷、肠梗阻、女性不孕和长期复杂的再次手术。

发明内容

本发明涉及能抑制和/或防止手术过程中形成的细胞增殖和粘连的组合物和方法。所述组合物可以包括阴离子单体或聚合物和能防止血小板活化和/或血小板聚集的化合物(比如，抗血小板剂)。

在本发明一个方面，所述抗血小板剂可以和所述阴离子单体或聚合物共价连接以形成缀合化合物。该缀合化合物能与半固态载体如GELFOAM相混合，从而形成用于植入手术部位的装置。

在本发明另外一个方面，所述阴离子单体/聚合物和抗血小板剂可以在阴离子聚合物/单体和抗血小板剂之间无共价连接的情况下存在于制剂中。

本发明还涉及利用所述组合物来抑制导致纤维化和伴随并发症(如瘢痕形成和手术粘连)的侵润和增殖的方法。

本发明所述组合物包括与抗血小板剂组合的分子量为约500道尔顿到约500,000道尔顿的聚合物(或单体)，所述聚合物(或单体)在性质上为阴离子的并具有抗血小板损伤的性能，所述抗血小板剂如人类血小板中糖蛋白(GP)Ilb/IIIa受体的抑制剂，本发明证明所述组合物能有效抑制瘢痕、特别是手术粘连的形成，还证明所述组合物能抑制细胞侵润和硬膜外纤维化。所述组合物可用于抑制成纤维细胞侵润，从而调节伤口愈合过程和防止纤维化。所述组合物能抑制细胞增殖，细胞侵润，单核细胞和中性粒细胞向手术位点的侵润。

所述阴离子聚合物或单体可包括硫酸葡聚糖、戊聚糖多硫酸酯以及氨基葡聚糖，比如硫酸葡聚糖、硫酸软骨素、硫酸角质素、硫酸乙酰肝素、肝素、和藻酸盐。这些分子能抑制成纤维细胞增殖、侵润或迁移。在一个实施例中，用在组合物中的阴离子聚合物可包括硫酸葡聚糖。

所述抗血小板剂可以是合成化合物、蛋白质、多肽、或抗体。该抗血小板剂可以包括人类血小板中糖蛋白(GP)Ilb/IIIa受体的抑制剂，以及抑制血小板聚集的抗凝血剂。在一个实施例中，所述抗血小板剂可以包括Tirofiban(AGGRASTAT，Merck)，该Tirofiban是一种糖蛋白(GP)Ilb/IIIa抑制剂。

本发明进一步涉及使用抑制性阴离子缀合物的方法，所述抑制性阴离子缀合物优选与结合有Tirofiban的硫酸葡聚糖部分一同使用，来抑制成纤维细胞的侵润和纤维化，并因保持血小板来促进伤口愈合。本发明因此提供了抑制成纤维细胞侵润、神经胶质细胞侵润、和促进伤口愈合的方法。在一个实施方式中，所述抗血小板剂可以附着于硫酸葡聚糖分子，来抑制瘢痕形成和促进伤口愈合。

本发明还提供了包括抑制性阴离子化合缀合物和抗血小板剂的组合物，以及施用该组合物以通过抑制神经胶质细胞侵润从而抑制瘢痕形成的方法。本发明还提供了包含有效量的抑制性缀合化合物的组合物，比如，包含硫酸葡聚糖-Tirofiban缀合物，和有效量的粘连蛋白以及药学上可接受的载体。

附图说明

图1图示了NM2040抑制3T3细胞增殖；

图2图示了NM2040抑制胶质瘤细胞增殖；

图3图示了NM2040抑制C3a和C5a形成；

图4图示了NM2040抑制C3a和C5a形成；