[发明专利]含前列腺素的阴离子水包油型乳液和其用途

说明书

技术领域

本发明涉及含前列腺素的阴离子水包油型乳液，其用于局部施用前列腺素且尤其用于治疗眼部病症或疾病，优选影响眼睛内部、特别是眼睛前段的眼部病症，包括高眼压和/或青光眼，以及用于促进睫毛生长和/或用于治疗睫毛稀少症。根据本发明的阴离子水包油型乳液进一步具有提高前列腺素的化学稳定性的优点。

背景技术

青光眼是一种特征为眼压(IOP)升高的疾病，其通常会造成视神经受损和视野缺损。如果不加治疗，青光眼最终会导致失明。

前列腺素(例如前列腺素F_2α和其苯基取代类似物)已被证实可有效降低人和动物的IOP。实际上，它们已经用在眼用制剂中以治疗青光眼。举例来说，拉坦前列素(latanoprost)可以局部眼用溶液(滴眼剂)的形式获得，并以商标售卖。

事实上，拉坦前列素是一种有效的前列腺素F_2α类似物，其已被开发用于治疗青光眼。其化学名是(Z)-7-[(1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-[(3R)3-羟基-5-苯基戊基]-环戊基]-5-庚烯酸异丙酯，分子式是C₂₆H₄₀O₅，且化学结构是：

具体来说，拉坦前列素是亲脂前药，其中α-链中的羧酸部分被酯化，以增加活性药物在眼睛中的生物利用度。此外，拉坦前列素是通过角膜吸收，在角膜中所述异丙酯前药被水解成酸形式，从而具有生物活性。

一些眼用前列腺素(例如比马前列素(bimatoprost)、拉坦前列素或曲伏前列素(travoprost))也已经被描述为可促进睫毛生长。所述前列腺素因此可用于局部治疗睫毛稀少症。

使用前列腺素通常所遇到的问题是其在化学上可能不稳定。特别地，已知拉坦前列素对光和热非常敏感。事实上，这两种因素(即光和热)可能通过引起拉坦前列素水解和/或氧化而对其稳定性造成影响。因此，未开封的药瓶应在阴暗处于2-8℃下冷藏。

因此，需要显示高前列腺素化学稳定性和尤其是长时间内对于光和热的高稳定性的前列腺素制剂。

申请人已经设想出前列腺素乳液，且发现乳液是稳定前列腺素的合适载剂(参看例如WO2007/042262)。

然而，申请人认识到，含阳离子药剂、优选季铵卤化物的阳离子乳液可能不适用于对此成分具有不耐性的患者。对季铵的此种不耐性导致角膜和结膜病变。这些病变可能由干眼症、过敏症、损伤、白内障手术、LASIK屈光手术、化学灼伤、创伤病、刺激、细菌感染、真菌感染或病毒感染或一些药疗法的副作用引起。角膜或结膜病变是角膜、结膜或杯形细胞的局部破坏。所述病变可以是局部的或扩散的，并导致角膜腐蚀、点状角膜病变、上皮缺损、角膜溃疡、角膜瘢痕形成、角膜变薄、角膜穿孔、角膜炎、结膜炎、伤口、轻微擦伤等。这些病变很有害且令人感到非常疼痛。这些病变的症状可以是干燥、灼伤感和沙砾引起的眼睛发炎。症状还可能被形容为眼睛发痒、摩擦、有刺或疲劳。其它症状有眼睛疼痛、发红、胀痛(pulling sensation)和眼底压迫感(pressure behind the eye)。眼睛表面的损伤增加了不适感和对亮光的敏感性。申请人因此寻求不含阳离子成分的乳液。虽然申请人认为阳离子成分可在稳定前列腺素方面发挥作用，但在本发明中证实，令人惊讶地，含有前列腺素但不含阳离子药剂的乳液在长时间内稳定。申请人排除了阳离子表面活性剂，将研究方向转向了非离子表面活性剂。再次令人惊讶地，非离子表面活性剂的使用却产生了阴离子乳液。与任何理论无关，申请人认为在制造过程中，乳液释放了带负电荷的成分。

本发明因此涉及一种由不带负电荷的起始组分制成的阴离子乳液。根据本发明的一个实施方案，用于本发明的制造的起始物质不包括任何阴离子表面活性剂。

本发明提供一种前列腺素组合物，优选不含阳离子成分，所述组合物与商业产品相比显示高前列腺素稳定性，同时无毒，被具有眼睛表面病变的患者所耐受，且至少和市场上可买到的产品同样有效。

发明内容

本发明的一个目的是一种胶状水包油型乳液，特征在于其包含：

-前列腺素F_2α，

-碘值≤2的油，

-非离子表面活性剂，和

-水，

其中非离子表面活性剂在制造过程中释放负电荷，

所述乳液具有低于10mV的负ζ电位，且所述乳液不含聚乙烯醇。

根据一个实施方案，乳液不包含任何磷脂。

根据另一个实施方案，乳液不包含聚乙氧基化蓖麻油衍生物。