[发明专利]预防和治疗高渗透性的方法

说明书

本发明涉及预防和治疗内皮细胞和上皮细胞中的高渗透性的方法。

内皮细胞和上皮细胞在人类和动物体的所有组织和器官中具有重要的功能。

内皮由内皮细胞的薄层组成。内皮细胞的层尤其形成血管（如静脉和毛细血管）的内表面，以及在血液和血管外壁之间的屏障。内皮细胞内衬整个血液系统，从大的血管到最小的毛细血管。上皮细胞形成单层或多层的细胞层，其覆盖人类和动物器官的所有内部和外部体表。上皮细胞相互紧邻，有丰富的细胞接触。对于上皮细胞，朝向外部或腔的外侧、顶面以及基底面可以产生区别。此外，上皮细胞具有粘附复合物（连接复合物），由闭锁小带（紧密连接）、附着小带（附着连接）和桥粒（斑点附着）组成，其一方面呈现出物理化学的屏障，另一方面互连相邻的上皮细胞。

对于所有动物和人类器官和细胞器的生理功能，完整性，特别是限制细胞和细胞层的完整性是极其重要的。如果，例如，存在着内皮细胞的损伤或血管的内皮的损伤，液体可以逃离血管，引起整个生物体的生命力的大的扰动。

如果，例如，存在着上皮细胞的损伤或器官的上皮的损伤，液体可以逃离器官，或者液体可能穿透，因而严重破坏器官的功能性。

内皮和上皮的损伤可以导致所谓的高渗透性(Hyperpermeabilit?t)，即，液体从血管到生命重要器官和组织的不受控制的穿过。

除了机械原因之外，感染或毒素的影响可能引起高渗透性。微生物毒素是结合胆固醇的成孔分子，其由革兰氏阳性细菌释放。由于毒素的作用，首先在细胞膜中形成孔洞，然后是形成大孔。因而，细胞层变为对于液体和其中含有的物质是可透过的。

已知的毒素由，尤其是，来自单核细胞增多性利斯特氏菌（Listeria monocytogenes）的利斯特菌素，以及来自肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae）的肺炎球菌溶血素。这些毒素可以引起细胞中反应性氧分子的形成。由毒素引起的反应性氧分子然后引起对内皮和上皮的损伤，尤其是由于细胞的屏障功能被破坏的事实。

为了保留内皮细胞层和上皮细胞层的屏障功能，细胞通过蛋白质纤维相互连接。这样的蛋白质纤维的成分有，例如，肌球蛋白轻链。然而，由于肌球蛋白轻链的磷酸化，在细胞和细胞-细胞连接中产生压力，并形成细胞间的空隙，从而液体可以以不受控制的方式流入和流出。

在上皮细胞和内皮细胞的屏障功能的调节中进一步的成分是蛋白激酶C。对于蛋白激酶C，已知多种同工酶，例如，蛋白激酶α和ζ。这些蛋白激酶C同工酶被反应性氧分子、过氧化氢、微生物毒素如肺炎球菌溶血素和利斯特菌素以及亲水性冠状病毒蛋白质活化。活化的蛋白激酶C另外引起上皮的钠通道（ENaC）表达的降低，其对上皮细胞中钠和液体转运负责，因而，活化的蛋白激酶C实质上促进高渗透性的形成。

在肺中高渗透性的形成的另一原因是，例如，病毒，如流感病毒、严重急性呼吸综合征相关冠状病毒（SARS-CoV）或呼吸道合胞体病毒，它们可以引起内皮和上皮的高渗透性，以及非典型性肺炎。已知的是，SARS-CoV蛋白质由于蛋白激酶C同种型的活化引起上皮钠通道的大小和活性的降低，其促使高渗透性发生。还已知的的是，对于这些肺部病毒疾病，经常使用的β2-肾上腺素能的激动剂不显示效果。

因而，总起来说，已知的是，微生物毒素引起内皮和上皮细胞中反应性氧分子的提高的水平。这导致肌球蛋白轻链的磷酸化，其进而引起细胞-细胞相互作用的紊乱以及高渗透性的形成。

微生物毒素、反应性氧分子以及病毒蛋白质引起蛋白激酶C同工酶的活化。蛋白激酶C的活化然后引起上皮钠通道（ENaC）的表达的降低以及它的活性的抑制。这些机制也引起内皮和上皮中高渗透性的形成。

肺组织的高渗透性是肺部各种疾病的重要部分，例如，急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、肺炎（Pneumonie）。当前，对于治疗内皮和上皮的高渗透性没有标准的疗法。

US 2003/0185791 A1、EP 2009023 A1、WO 2006/013183 A1、EP 1264559 A1和Marquardt等人（J. Pept. Sci. 13（2007）: 803-810）公开了用于治疗水肿的TNF-衍生的肽。

因而本发明的目的是提供手段和方法，通过所述手段和方法，在治疗中防止上皮细胞和内皮细胞的高渗透性起到重要作用的那些疾病，特别是肺部疾病，如急性肺损伤、ARDS或病毒性肺部疾病可以被预防或治疗。

特别地，本发明提供了生物学有效的分子，用于内皮和上皮的高渗透性的预防和治疗，以及用于急性肺损伤和肺炎的结果的预防和治疗。