[发明专利]作为KCNQ2/3调节剂的取代的2-巯基-3-氨基吡啶

说明书

本发明涉及取代的2-巯基-3氨基吡啶；其制备方法；包含此类化合物的药物以及此类化合物用于制备药物的用途。

治疗疼痛，尤其是治疗神经性疼痛，在医学上具有重要意义。在世界范围内都存在有效治疗疼痛的需求。找到适于患者且有针对性的治疗慢性和非慢性疼痛-这被理解为是一种对患者来说卓有成效和令人满意的疼痛治疗-这一紧迫的要求也在许多科学专著中有所记载，这些专著近来已被公开在应用镇痛剂和疼痛学基础研究的领域。

慢性疼痛的病理生理学上的特点是神经元的过分激动。神经元的激动很关键地受到K⁺通道活性的影响，因为它们相当程度上决定了细胞的静止电位并因此也决定了激动性的阀值。分子亚型KCNQ2/3 (Kv7.2/7.3)的杂合K⁺离子通道表达在中枢（海马体；扁桃体）和外围（脊神经节）神经体系的各区域的神经元中并且调节着它们的激动性。KCNQ2/3 K⁺通道的活化会使得细胞膜超极化并因此附带引起这些神经元电受激性下降。脊神经节的KCNQ2/3-表达神经元参与将疼痛刺激从外围传送到脊髓的过程（Passmore等人，J Neurosci. 2003； 23(18):7227-36）。

相应地，对于KCNQ2/3激动剂瑞替加滨可以检测到其在临床前的神经疼痛和炎性疼痛模型中有镇痛活性（Blackburn-Munro和Jensen，Eur J Pharmacol. 2003, 460(2-3):109-16；Dost等人，Naunyn Schmiedeberg's Arch Pharmacol 2004；369(4): 382-390）。

KCNQ2/3 K⁺通道因此代表了治疗疼痛的一个合适的出发点；尤其是治疗选自慢性疼痛；神经性疼痛；炎性疼痛和肌肉痛（Nielsen等人，Eur J Pharmacol. 2004；487(1-3): 93-103）的疼痛症，特别是神经性疼痛和炎性疼痛。

此外，KCNQ2/3 K⁺通道对于大量其它病症的治疗也是一个合适的靶点，例如偏头痛（US2002/0128277）、认知性疾病（Gribkoff，Expert Opin Ther Targets 2003；7(6): 737-748）、焦虑症（Korsgaard等人，J Pharmacol Exp Ther. 2005，14(1): 282-92）、癫痫症（Wickenden 等人，Expert Opin Ther Pat 2004；14(4): 457-469；Gribkoff，Expert Opin Ther Targets 2008，12(5): 565-81；Miceli 等人，Curr Opin Pharmacol 2008，8(1): 65-74）、尿失禁症（Streng 等人，J Urol 2004；172: 2054-2058）、成瘾症(dependency)（Hansen 等人，Eur J Pharmacol 2007，570(1-3): 77-88）、躁狂症/双相性情感障碍（Dencker 等人，Epilepsy Behav 2008，12(1): 49-53）、肌张力障碍相关的运动障碍症（Richter 等人，Br J Pharmacol 2006，149(6): 747-53）。

根据现有技术可知，取代的吡啶衍生物（WO 2006/092143）；取代的杂芳基化合物（WO 01/010380）以及含氮杂芳基衍生物（WO 2006/051311）对KCNQ受体具有亲和性。

需要寻找具有相似的或更好的性质的其它化合物，不仅仅是考虑对KCNQ2/3的亲和性（效力；有效性）。

例如，如果能够提高该化合物代谢稳定性；在水介质中的溶解度或渗透性将会是有利的。这些因素可以对口服生物利用度产生有利影响或可以改变PK/PD（药代动力学/药效学）行为，其例如可以产生更有利的起效阶段。

与转运分子间弱的或不存在的相互作用，其涉及药物的吸收和排泄，也可能被用作是提高生物利用度和最低药物间相互作用的指征。进一步地，与涉及药物的崩解和排泄的酶的相互作用也应当尽可能地低，因为这样的测试结果同样表明最低的或甚至不存在预期的药物间相互作用。