[发明专利]溶解抗真菌剂的方法，以及含有高浓度抗真菌剂的适合施用于指甲的组合物

说明书

发明背景

本发明涉及包含水的三元溶剂体系的开发，其允许溶解重要量(substantial amounts)来自烯丙胺类或者吗啉类的抗真菌剂。本发明允许制备特别适用于施用在指甲上的组合物，该指甲可以任选地进行化学或者物理穿孔或者预处理。

这类药物的或者皮肤病学组合物特别有用于在人和动物中的甲癣(onychomycoses)，特别是由于皮肤真菌或者念珠菌(Candida)引起的甲癣的治疗。

现有技术

来自烯丙胺类，特别是特比萘芬或者萘夫替芬，和来自吗啉类，特别是阿莫罗芬的抗真菌剂是抗真菌控制中有前景的化合物。它们假定的或者表现出的作用模式包括对麦角甾醇(真菌细胞壁的特定组成成分)的水平的抑制，特别是通过抑制角鲨烯环氧酶(“Terbinafine：Mode of action and properties of the squalene epoxidase inhibition”British Journal of Dermatology，第126卷，Issue s39，第2-69页(1992年2月)；“Preclinical data and mode of action of amorolfine”，Dermatology，1992，第184卷，Sup1(10ref.)，第3-7页)。

传统地，抗真菌剂局部给药或者口服给药。

通过口服途径，以250mg/天的水平给药特比萘芬6个月被证实在由红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)引起的甲癣的治疗中是有效的并具有低毒性。然而，这种治疗会产生持久性和费用问题，并且有时会产生影响消化球的副作用、味觉紊乱或者其他暂时性的斑疹(GUPTAA，LYNDE C，LAUZON G等Cutaneous adverse effects associated with terbinafine therapy：10 case reports and a review of the literature.Br J Dermatol，1998，138：529-532)。

通过局部途径，经指甲给药(transungual administration)代表是口服给药以治疗甲癣的替代方案。然而，在向指甲给药的情况下引起的问题是确保抗真菌剂渗透并扩散至指甲中，使得在指甲中和指甲下(换句话说在指甲床内)达到治疗有效浓度。

指甲如指出地基本由角蛋白组成，该角蛋白事实上是一种不溶于水但显示对水的亲和性的纤维蛋白。因此指甲在性质上被认为是亲水性的，也就是说其表现为一种水凝胶。因此，对于经指甲施用，看起来必须在水中配制抗真菌剂。然而，水与之前提到的有用抗真菌剂(特别是特比萘芬)难于兼容，该抗真菌剂本身显示非常小的扩散至指甲中的能力，并且，其实质上不溶于水。

在现有技术中对抗真菌剂的经指甲制剂提出的所有技术方案中，使用的技术方案是加入聚合物的水-醇混合物的技术方案。

可替换地，文献EP0503988提出使水-醇介质与亲水性渗透剂(迄今为止被已知并用于促进活性剂经皮渗透通过皮肤角质层)混合；该角质层在性质上是亲脂的并作为水的屏障。

然而，即使是在这类亲水性渗透剂的存在下，文献EP0503988中描述的组合物中水的比例从没有超过组合物总重量的30％。

因此需要找到用于抗真菌剂的新型制剂，其允许改善有效量的活性成分扩散通过指甲。

发明概述

本发明在于提出一种包含水的三元溶剂体系，其兼具使重要量的有用抗真菌剂溶解的能力、大量的水的可能性，以及有效扩散的能力和有效地渗透进入并通过指甲的角质化的指甲盖(ungual tablet)的能力。

“大量的水”的意思是相对于该组合物的总重量，组合物中的水的总量超过30重量％。

更确切地说，本发明提供用于治疗甲癣的皮肤病学组合物，其呈溶液的形式并包括：

-首先，有效量的至少一种抗真菌剂，

-其次，用于所述一种或多种抗真菌剂的溶剂介质，其由水，至少一种支链或者直链的C2-C8链烷醇和至少一种具有自由羟基官能团的二元醇的混合物组成。

该类组合物的特征在于相对于该组合物的总重量(w/w)，全部水占超过30％，有利地超过33％，或者甚至超过35％，或者，甚至超过40％。

本发明上下文中，“有效量”的至少一种抗真菌剂是在该组合物中重要量(substantial amout)的所述药剂。很明显的是，在溶剂介质中溶解度的问题，更特别地在水中的溶解度的问题，是由于重要量的这类物质引起的。