[发明专利]癌症生物标记

说明书

相关申请

本专利申请要求第61/143,077号(2009年7月1号提交)，第61/179,650号(2009年5月19号提交)，第61/185,901号(2009年6月10号提交)，第61/241,748号(2009年9月11号提交)，第61/256,443号(2009年10月30号提交)美国临时专利申请的优先权。所有这些专利文件的全部内容通过引用的方式结合到本文中。

发明领域

本发明涉及到分子方面的疾病分类，特别是癌症的分子标记技术和使用方法。

发明背景

癌症是一个主要的公共健康难题，在美国，因癌症死亡的人数约占总死亡人数的25％。尽管出现了许多治疗各种癌症的方法，但是这些治疗常伴随着不同严重程度的副作用。因此，对于临床医生而言，了解患者癌症的侵袭性对于确定是否以及如何进行强化治疗非常有益。

例如，大多数在早期阶段无临床症状的前列腺癌患者采用根除性前列腺癌切除术或放射疗法，并选择性地进行辅助治疗(如荷尔蒙或化学疗法)，而所有这些治疗方法都伴有严重的副作用。对于许多这样的患者，做这种带有副作用的治疗以及在这方面支付的花费都是不必要的，因为癌症对这些人是不具有侵袭性(即：在患者的一生中发展缓慢不会引起死亡或没有明显的死亡率)；但是对于另一些癌症患者是致死性的(即：复发的可能性很大)，因此对患者进行强化治疗对挽救患者的生命是必须的。

一些工具被设计用来帮助医生确定是否对患者进行强化治疗，事实上，几种临床参数正在各种不同的癌症中用于此目的。例如，在前列腺癌中，这种临床参数包括特异性前列腺抗原血清(PSA)，Gleason等级、病理分级和外科手术切缘。近年来，通过将这些临床参数结合成连续多变量术后诺模图，用以计算患者癌症复发/恶化的概率(See，e.g.，Kattan et al.，J.CLIN.ONCOL.(1999)17：1499-1507；Stephenson et al.，J.CLIN.ONCOL.(2005)23：7005-7012)，使得这些临床参数意义更大。尽管有了这些进步，然而，仍有许多癌症患者得到不当的治疗，因此仍急需改善现有工具和开发新型工具来提高对癌症复发率的预测。

发明摘要

本发明是部分基于这样一个发现：那些基因表达水平的变化紧密地追踪细胞周期的基因(“细胞周期基因”或“CCG”)，是对某些癌症分级特别有效的基因。事实上，发明者已经发现在许多预后标记组合(signature)中CCG提供大部分甚至是全部的预测能力。例如，在这里，已经证明CCG组合能够预测前列腺癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌和肺癌的侵袭性。

因此，本发明一方面提供了一种将癌症分级的方法，包括测定一个特定基因组(a panel of genes)中至少两个CCG的状态，其中一个出现异常状态就表明一个特定的癌症等级。某些实施方案中测定的状态是基因的表达水平，当实施方案出现异常表明此癌症具有攻侵袭性，包括有一个不良预后或增加了复发或恶化的可能性等。在某些实施方案中，本发明提供了一种测定患者癌症的预后方法，包括检测一个特定基因组中至少两个CCG的状态，其中表达水平的提高表明癌症复发或恶化可能性增加或需要进行强化治疗。

需要分析的CCG的数目可以根据不同的因素而变，例如技术约束、费用考虑、分级情况、需要测试的癌症和预测能力的期望水平等等。但是，我们已经发现特定的最小数量的CCG可以提供强有力的、明显改进的预测效果。因此，本发明的一些实施方案中对一个包括5个CCG的基因组合的状态进行测定。一些实施方案中一个特定基因组合包括至少6，7，8，9，10，15，20，25，35，40，45或更多的CCG，一些实施方案中一个基因组合包括至少10，，15，20或更多的CCG。

在一些实施方案中一个基因组合中CCG至少占有一定的比例，因此一些实施方案中基因组合中CCG一般至少占全部基因的25％，30％，40％，较好的至少50％，60％，70％，更好至少75％，80％，85％，最好至少90％，95％，96％，97％，98％，or 99％.

在一些实施方案中，从表1和基因组合A到G中包含的基因中选择CCG，在一些实施方案中基因组合至少包含在表1或组合A到G中列出的2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，20，25，30，35，40，45，50，60，70，80，90，100，110，120或更多个的基因。