[发明专利]用苯达莫司汀和抗CD20抗体的组合治疗癌症

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2009年1月16日提交的美国专利申请序列号61/145210的优先权，该申请通过引用全文并入本文。

发明领域

本发明涉及苯达莫司汀(bendamustine)与抗CD20抗体的组合在治疗癌症中的用途。

发明背景

惰性非霍奇金淋巴瘤(Indolent Non-Hodgkin′s Lymphomas，IL)是缓慢生长形式的淋巴瘤。其涵盖工作方案(Working Formulation)中被称为低度和某些中度恶性类别的NHL。如果患者未能在非常早期和低度疾病时被治愈，治疗目的在于缓解。FL在美国和欧洲是第二常见的淋巴瘤，占所有非霍奇金淋巴瘤(NHL)的11％到35％[WHO 2001]。滤泡性淋巴瘤(FL)属于惰性淋巴瘤组，是成熟(周边)B细胞肿瘤的亚组[WHO 2001]。它被定义为生发中心B细胞(中心细胞和中心母细胞)淋巴瘤，其具有至少部分的滤泡模式。

虽然用基于利妥昔单抗(rituximab)的疗法可以很好地治疗惰性淋巴瘤，但那些对利妥昔单抗变得耐受的淋巴瘤则选择有限。苯达莫司汀是一种合成氮芥化合物，表现出对耐利妥昔单抗的惰性淋巴瘤的治疗活性并且在耐其他烷基化剂(alkylators)的受试对象中显示出活性。但是，在耐受这些早期疗法的受试对象中尤其需要替代的疗法。

近来有许多关于新一代抗CD20抗体的报道。其中一种这类新抗体是ofatumumab。Ofatumumab是新一代人单克隆抗体，其靶向B细胞表面CD20分子的独特膜近侧小的环形表位(特异结合位点)。这一靶向导致出色地诱导出肿瘤细胞经CDC(补体依赖型细胞毒)活性被裂解，特别是在具有低CD20密度的细胞中，正如CLL的情况中，与使用利妥昔单抗观察到的肿瘤细胞裂解能力相比，具有类似的ADCC(抗体依赖性细胞介导的细胞毒)活性。在WO2004/035607中被描述为2F2抗体的Ofatumumab正在用于治疗非霍奇金淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)和类风湿性关节炎的临床开发阶段(RA)。还可参见Teeling et al.，Blood，104，pp 1793(2004)；和Teeling et al.，J.Immunology，177，pp 362-371(2007)。

发明概述

在一个实施方案中，本发明涉及治疗任何表达CD20的癌症(肿瘤)的方法，所述癌症包括人患者中的前体B和T细胞肿瘤、成熟B细胞肿瘤、霍奇金淋巴瘤以及免疫缺陷相关的淋巴增生性失调，方法包括将抗CD20抗体与苯达莫司汀组合给予患者的步骤。在一个实施方案中，给药是同时进行的。在另一个实施方案中，给药是顺序进行的，其中首先给予苯达莫司汀。再一个实施方案中首先给予抗CD20抗体。还有一个实施方案中，给予抗CD20抗体和苯达莫司汀是交错进行的。

在一个实施方案中，发明涉及治疗人患者中耐利妥昔单抗的惰性非霍奇金淋巴瘤(包括FL(滤泡性淋巴瘤))的方法，方法包括将抗CD20抗体与苯达莫司汀组合给予患者的步骤。在一个实施方案中，给药是同时进行的。在另一个实施方案中，给药是顺序进行的，其中首先给予苯达莫司汀。再一个实施方案中首先给予抗CD20抗体。还有一个实施方案中，给予抗CD20抗体和苯达莫司汀是交错进行的。

在一个实施方案中，发明涉及包含苯达莫司汀和抗CD20抗体的药物组合物，其中组合适合单独、顺序和/或同时给药。

在一个实施方案中，抗CD20抗体是分离的人抗CD20抗体，该抗体结合CD20上的一个表位，它不包含或者需要位点172上的氨基酸残基脯氨酸，但是包含或者需要位点163上的氨基酸残基天冬氨酸和位点166的天冬氨酸。可以在WO2004/035607中找到这类抗体的实例。

在另一个实施方案中，抗CD20抗体是ofatumuamb。

在一个实施方案中，发明涉及抗CD20抗体，特别是ofatumumab在制备治疗癌症(特别是耐利妥昔单抗的惰性非霍奇金淋巴瘤)的药物中的用途，其中所述药物是用于在和苯达莫司汀的联合治疗中给予。

在一个实施方案中，发明涉及用于与苯达莫司汀组合治疗癌症(特别是耐利妥昔单抗的惰性非霍奇金淋巴瘤)的抗CD20抗体(特别是ofatumuamb)。

附图简述

图1描述了ofatumumab/苯达莫司汀给药的一个非限制性实例。