[发明专利]MIR-208和MIR-499在治疗心脏病症中的双重靶向

权利要求书

1.一种在有需要的受试者中治疗病理性心脏肥大、心肌梗死、或心力衰竭的方法，包括对所述受试者施用miR-208a或miR-208b的抑制剂和miR-499的抑制剂，其中miR-208a或miR-208b和miR-499的表达或活性在施用后的所述受试者的心脏细胞中降低。

2.权利要求2的方法，其中所述miR-208a或miR-208b的抑制剂和所述miR-499的抑制剂是反义寡核苷酸。

3.权利要求1的方法，其中所述miR-208a或miR-208b的抑制剂和所述miR-499的抑制剂是共施用的。

4.权利要求3的方法，其中所述miR-208a或miR-208b的抑制剂和所述miR-499的抑制剂由表达载体编码。

5.权利要求4的方法，其中所述miR-208a或miR-208b的抑制剂和所述miR-499的抑制剂由同一表达载体编码。

6.权利要求1的方法，其中顺序施用所述miR-208a或miR-208b的抑制剂和所述miR-499的抑制剂。

7.权利要求6的方法，其中在所述miR-499的抑制剂前施用所述miR-208a或miR-208b的抑制剂。

8.权利要求6的方法，其中在所述miR-208a或miR-208b的抑制剂前施用所述miR-499的抑制剂。

9.权利要求6的方法，其中相隔至少24小时施用所述miR-208a或miR-208b的抑制剂和所述miR-499的抑制剂。

10.权利要求1的方法，其中以约1mg/kg至约200mg/kg的剂量施用所述miR-208a或miR-208b的抑制剂和所述miR-499的抑制剂。

11.权利要求1的方法，其中miR-208a或miR-208b和miR-499的表达或活性在施用所述抑制剂后的所述受试者的心脏细胞中降低大于60％。

12.权利要求1的方法，其中心脏压力响应在施用所述抑制剂后的所述受试者中降低。

13.权利要求12的方法，其中所述心脏压力响应包括所述受试者的心脏细胞中降低的α-MHC表达和/或升高的β-MHC表达。

14.权利要求12的方法，其中在施用所述抑制剂后小于8周发生所述心脏压力响应的降低。

15.权利要求12的方法，其中在施用所述抑制剂后小于4周发生所述心脏压力响应的降低。

16.权利要求12的方法，其中在施用所述抑制剂后小于1周发生所述心脏压力响应的降低。

17.一种在有需要的受试者中治疗或预防肌肉骨骼病症的方法，包括对所述受试者施用miR-208a或miR-208b的激动剂和miR-499的激动剂，其中miR-208a或miR-208b和miR-499的表达或活性在施用后的所述受试者的骨骼肌细胞中升高。

18.权利要求17的方法，其中所述miR-208a或miR-208b的激动剂和所述miR-499的激动剂是编码成熟miR-208a或miR-208b和/或miR-499序列的多核苷酸。

19.权利要求18的方法，其中所述miR-208a或miR-208b的激动剂和所述miR-499的激动剂在表达载体上编码。

20.权利要求17的方法，其中所述miR-208a或miR-208b的激动剂和所述miR-499的激动剂是共施用的。

21.权利要求17的方法，其中顺序施用所述miR-208a或miR-208b的激动剂和所述miR-499的激动剂。

22.权利要求21的方法，其中在所述miR-499的激动剂前施用所述miR-208a或miR-208b的激动剂。

23.权利要求21的方法，其中在所述miR-208a或miR-208b的激动剂前施用所述miR-499的激动剂。

24.权利要求17的方法，其中所述骨骼肌细胞中的一种或多种快速骨骼肌基因的表达在施用所述miR-499和miR-208激动剂后降低。

25.权利要求24的方法，其中一种或多种快速骨骼肌基因选自下组：肌钙蛋白I2、肌钙蛋白T3、快速骨骼肌球蛋白轻链、和α骨骼肌动蛋白。