[发明专利]用作AMPA和NMDA受体调节剂的苯并硫杂二氮杂*衍生物

说明书

本发明涉及新的苯并硫杂二氮杂化合物、其制备方法和包含其的药 物组合物，以及其作为AMPA受体的正向别构调节剂和NMDA受体的拮 抗剂的用途。

现在已经认识到兴奋性氨基酸类、尤其是谷氨酸盐在神经元可塑性的 生理过程和在潜在的学习和记忆机制中起到重要作用。病理生理学研究清 楚地揭示了谷氨酸能神经递质的缺陷与阿尔茨海默病的发展密切相关 (Neuroscience and Biobehavioral Reviews，1992，16，13-24；Progress in  Neurobiology，1992，39，517-545)。

此外，许多工作证明了兴奋性氨基酸受体亚型的存在及其功能的相互 作用(Molecular Neuropharmacology，1992，2，15-31).

在这些受体中，AMPA(α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑-丙酸)受体是谷 氨酸盐的受体通道，其可透过Na⁺和K⁺，并且对Ca²⁺具有低通透性。AMPA 受体表现为最大程度地参与快速的生理兴奋性突触传递，尤其是在记忆过 程中。例如，已经显示学习与海马中的突触接触的AMPA受体数目的增加 有关，海马是脑中记忆和认知过程必需的区域之一。类似地，脑代谢改善 药例如茴拉西坦已经被描述为以正向方式调节神经元细胞的AMPA受体(J. Neurochemistry，1992，58，1199-1204)。

第二种受体，NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸盐)受体也属于三类谷氨酸受 体通道之一。结合谷氨酸盐及其共-激动剂甘氨酸，对于打开通道和使Ca²⁺进入细胞来说是必需的(Progress in Neurobiology，1998，54，581-618； Handb.Exp.Pharmacol.，2005，169，249-303)。NMDA受体同样在学习和记 忆中起到重要的生理作用。然而，过度激活该受体(这可能在大脑缺血和大 脑缺氧、癫痫发作、外伤或神经变性疾病期间发生)导致Ca²⁺过量进入细胞， 可导致细胞由于兴奋性中毒现象而死亡的可能(Progress in Neurobiology， 1998，54，369-415；J.Pharmacol.Exp.Ther.，2002，300，717-723)。事实上， 发现由谷氨酸盐引起的某些形式的神经毒性依赖于Ca²⁺在细胞中的蓄积， 导致线粒体的代谢性应激增加和自由基的产生增加。由于这些原因，已经 开发了NMDA受体拮抗剂用于其神经保护特性，包括美金刚，其目前推 荐用于治疗中等到重度形式的阿尔茨海默病(Neuropharmacology，1999， 38，735-767；Dement.Geriatr.Cogn.Disord.，2005，19，229-245)。

在文献中，极少数具有苯并噻二嗪结构的化合物被描述为既是AMPA 受体的正向调节剂又具有NMDA受体的拮抗剂活性(Neuropharmacology， 2004，46，1105-1113)。具体而言，化合物IDRA-21能够改善记忆性能。

专利说明书WO99/42456特别描述了作为AMPA受体调节剂的苯并噻 二嗪和苯并硫杂二氮杂化合物。

本发明涉及的苯并硫杂二氮杂化合物除了是新的以外，还具有比现 有技术中描述的具有类似结构的化合物更好的对AMPA受体和NMDA受 体的药理学活性。

更具体而言，本发明涉及式(I)的化合物：

其中：