[发明专利]具有抗菌活性的2-羟乙基-1H-喹啉-2-酮衍生物及其氮杂等构类似物

说明书

技术领域

本发明关于一种2-羟乙基-1H-喹啉-2-酮抗生素化合物及其氮 杂等构类似物、含有它们的医药抗菌组合物及这些化合物用于制备 治疗传染病(例如，细菌感染)的药剂的用途。这些化合物对多种人 类和动物病原菌(包括革兰氏阳性(Gram-positive)及革兰氏阴性 (Gram-negative)好氧及厌氧细菌及分枝杆菌)的有效抗微生物剂。

背景技术

抗生素的频繁使用对微生物施加了选择性进化压力，从而产 生基于遗传的抗性机制。现代的医学及社会经济学行为为病原微生 物创造了缓慢生长的环境(例如，在人工关节中)，并借由供养长期 宿主贮体(例如，在免疫功能不全的病患中)更是恶化了抗性问题。

在医院环境中，数量增加的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus  aureus)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、肠杆菌属 (Enterococcus spp.)及绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)等主要传 染病来源的菌株变为多重抗药性并因此难以治疗(若不是不可能)。

-金黄色葡萄球菌对β-内酰胺类、喹诺酮类及目前甚至对于 万古霉素具有抗性；

-肺炎链球菌对于青霉素或喹诺酮抗生素及甚至对于新型 大环内酯类具有抗性；

-肠杆菌对喹诺酮及万古霉素具有抗性且β-内酰胺抗生素 对于这些菌株不起作用；

-肠内菌科(Enterobacteriacea)对头孢菌素及喹诺酮具有抗 性；

-绿脓杆菌对β-内酰胺及喹诺酮具有抗性。

此外，多重抗药性革兰氏阴性菌株(诸如肠内菌及绿脓杆菌) 的发生率稳定增加，及在目前使用的抗生素疗法中选择针对的新出 现生物(如不动杆菌属(Acinetobacter spp.)或艰难梭状杆菌 (Clostridium difficile))正变为医院环境中的现实问题。因此，医疗上 极需要可以克服多重抗药性革兰氏阴性细菌(诸如鲍氏不动杆菌(A. baumannii)、产生ESBL的大肠杆菌(E.coli)及克雷白氏菌(Klebsiell) 种及绿脓杆菌(Clinical Infectious Diseases(2006)，42，657-68))的新 型抗菌剂。

此外，造成持续感染的微生物逐渐被确认为病原体或严重慢 性疾病(如消化性溃疡或心脏病)的辅助因子。

国际公布号WO 2006/134378尤其描述式(A1)及(A2)抗菌化 合物

其中

Z₃、Z₆及Z₇是C或N，但是当Z₃、Z₆及Z₇是N时，则R₂a、R₂c 或R₂d不存在。

R₂a、R₂b、R₂c及R₂d可各独立地表示(尤其)H、氟、氯或(C₁-C₆) 烷氧基；

U₁可表示CRaRb-CRcRd，其中Ra、Rb、Rc及Rd可各独立地 表示H或(C₁-C₆)烷基；

M可尤其表示以下基团：

其中Y可尤其为CH₂或O；

U₂可尤其表示NH-CH₂；

R可尤其表示可任选在碳上取代的芳基或环芳基；及

任何U₁、M、U₂及R可任选在碳上由选自(尤其)卤基、羟基、 氧代基或氨基中的一至三个取代基取代。

但是，国际公布号WO 2006/134378没有明确揭示具有羟基 附接到U₁基团的任何化合物。