[发明专利]聚甘油醛

说明书

相关申请的交叉引用

本专利申请根据35U.S.C.§119，要求美国临时申请序列号61/164005、61/164007和61/164012的优先权，所有文献均提交于2009年3月27日。

发明领域

本发明涉及医用粘合剂和密封剂领域。更具体地讲，本发明涉及用于形成医用水凝胶组织粘合剂和密封剂的新型聚甘油醛。

发明背景

组织粘合剂和密封剂具有许多潜在的医学应用，包括闭合伤口、补充或替代体内手术操作中的缝合线或卡钉、防止流体如血液、胆汁、胃肠液和脑脊液渗漏、将合成的覆盖物或镶嵌物粘连到角膜上、药物递送装置、以及作为防止术后粘连的防粘阻隔物。常规的组织粘合剂一般不适用于广泛的粘合剂应用范围。例如，氰基丙烯酸酯基的粘合剂已被用于局部伤口闭合，但是有毒降解产物的释放则限制了其内服应用中的用途。纤维蛋白基的粘合剂固化缓慢，具有差的机械强度，并且具有病毒感染的风险。此外，纤维蛋白基的粘合剂不与下层组织共价结合。

已研发了若干类型的水凝胶组织粘合剂，它们具有改善的粘合性和胶粘性，并且是无毒的。这些水凝胶一般通过具有亲核基团的组分与具有亲电基团的组分反应形成，所述亲电基团能够与第一组分的亲核基团反应以经由共价键合形成交联网络。许多这些水凝胶组织粘合剂是使用包含醛基的氧化多糖作为一种反应组分而制得的(参见例如Kodokian等人的共同未决并且共同持有的美国专利申请公布2006/0078536、Goldmann的美国专利申请公布2005/0002893和Nakajima等人的美国专利申请公布2008/0319101)。然而，氧化多糖在水溶液中的不稳定性限制了它们用于商业应用的储存寿命。例如，葡聚糖醛经历比其母体聚合物葡聚糖快得多的水解解聚(E.Schacht等人，“J.Controlled Release”，1：33-46，1984；和Callant等人，“Reactive Polymers”，8：129-136，1988)。

因此，需要包含醛基的聚合物，所述聚合物可用于形成医用水凝胶组织粘合剂和密封剂，并且在水溶液中比氧化多糖更加稳定。还需要包含醛基的聚合物，所述聚合物在水溶液中比氧化多糖更加稳定，并且当与水分散性多臂聚醚胺组合时形成具有粘附强度的组织粘合剂，所述粘附强度类似或高于用氧化多糖制得的同类制剂的粘附强度。

发明概述

本发明通过提供新型聚甘油醛而解决了上述需求，所述聚甘油醛在水溶液中比氧化多糖更加稳定并且可与多种含胺聚合物反应形成水凝胶组织粘合剂和密封剂，其具有适于医学应用的特性。

因此，在一个实施方案中，本发明提供了包含经由醚键链接的甘油单体并且每分子具有3至约170个醛基的聚合物。

在一个实施方案中，所述聚合物具有通式

其中：A为(a)通过从包含1至20个碳原子和1至8个羟基的醇或多元醇上移除一个或多个羟基而衍生的烃基，或(b)通过从(i)包含1至20个碳原子和1至8个羟基的醇或多元醇与(ii)一种或多种环状醚的反应产物上移除一个或多个羟基而衍生的烃氧基或聚烃氧基，其中反应产物的M_n小于或等于约5,000Da；R¹为氢原子、1至8碳的烃基、R²-O-[R³-CHO]_p、或R³-CHO；R²为包含1至270个经由醚键连接的甘油单元的聚合片段；R³为包含1至8个碳原子的亚烃基；n＝1至8；m·n＝3至170；并且p＝1至40。

发明详述

除非另外指明，如以上及本发明的整个说明书中所用，以下术语将定义如下：

如本文所用，术语“聚甘油醛”是指包含经由醚键连接的甘油单体并且每分子具有3至约170个醛基的聚合物。

术语“醚键”是指两个取代或未取代的烷基或芳基经由氧原子连接的化学键(即R-O-R′)，使得R和R′均不包含另一个与形成醚键的碳原子直接连接的氧原子。即，醚键不是缩醛、缩酮、糖苷、酯或原酸酯部分的一部分。

术语“每醛基当量”在本文中还被称为“EW”，是指聚甘油醛分子量除以分子中引入的醛基数。

术语“m·n”是指由“m”代表的量乘以由“n”代表的量。